[发明专利]检测基因组结构变异的方法、计算设备和存储介质

说明书

本发明提供了一种用于检测基因组SV的方法、计算设备和计算机可读存储介质。该方法包括：基于基因组的测序序列的SV信号构建断点末端区间图；为断点末端区间图的每条边构建一个断点末端图并且确定一个或多个断点末端列表；对每个断点末端列表推测第一候选SV；对每个断点末端列表的测序序列进行局部组装以获取局部组装序列集合，并且检测第二候选SV集合；响应于确定第一候选SV包含于第二候选SV集合中，将第二候选SV集合确定为候选SV集合；响应于确定第一候选SV不包含于第二候选SV集合中，将第一候选SV和第二候选SV集合的并集确定为候选SV集合；以及基于所有断点末端列表的所有候选SV集合确定基因组SV。

技术领域

本发明概括而言涉及生物信息领域，并且具体地，涉及一种用于检测基因组结构变异的方法、计算设备和计算机存储介质。

背景技术

结构变异（structure variation, SV）是指基因组中长度在50bp（碱基）及以上的缺失（deletion）、插入（insertion）、重复（duplication）、倒位（inversion）和易位（translocation）。结构变异是人类基因组重要的变异来源，与种群多样性、进化、遗传疾病和肿瘤有密切的关系。

与单核苷酸变异（SNV）和小的INDEL（小于50bp的插入和缺失）相比，结构变异涉及的二代序列比对情况更复杂，比对准确性更低。目前，已经有多种序列比对信息用于结构变异的检测，包括序列比对内部的插入和缺失、切分比对（split-mapping）、软剪切（soft-clipped）、异常配对序列（discording paired reads）、序列边缘比对质量低、双端序列单端比对（配对的两条序列中仅1条可以很好地比对到参考基因组）。切分比对是指一条测序序列比对到参考基因组时被切分为多段比对到参考基因组上的情况。软剪切是指测序序列比对到参考序列时，末端部分子序列比对到参考基因组的其他位置或没有比对到参考基因组。BAM文件使用CIGAR记录软剪切，例如CIGAR：10S140M 表示序列的头部有10个碱基发生了软剪切。

根据是否使用组装来检测结构变异，将结构变异检测软件分为两类。第一类结构变异检测软件不具有组装特性，该类可以利用上述比对信息中的几种，例如DELLY使用基于图论的最大团查找算法对候选变异进行聚类和对单条序列中未比对的部分序列进行重新比对来检测结构变异，LUMPY提供了一种概率模型对候选变异进行聚类和推测最可能的断点位置。由于缺乏组装功能，第一类结构变异检测软件检测插入变异的能力低下，检测的结构变异断点准确性较差。第二类结构变异检测软件具有组装特性，这类结构变异检测软件尽可能多的使用上述比对信号，同时使用了局部组装的方法检测结构变异，例如Manta、SvABA、Gridss。第二类结构变异检测软件相对第一类软件，提升了插入变异的检测能力和检测结构变异断点的准确性。

结构变异主要由插入和缺失组成，其他类型的结构变异比较稀有。与检测缺失相比，使用二代测序技术检测插入更加困难。首先，切分比对可以指示长片段序列缺失，但是当序列插入的长度接近测序读长时切分比对指示序列插入的能力下降为0。其次，插入片段长度（insert size）异常的配对序列可以用于检测序列缺失，但是无法找到具有统计差异的指示序列插入的插入片段长度异常的配对序列。最后，即使使用局部组装算法，当插入序列的长度接近2倍的测序文库插入片段长度时，插入的检出能力接近0。插入片段是指测序的目标DNA/RNA片段，测序之前通常需要对DNA/RNA序列进行片段化然后在两端加上接头（adaptor），因此将两个接头中间的目标DNA/RNA片段称为插入片段。二代双端测序（paired-end sequencing）技术从插入片段的两端进行检测，得到配对（paired）的两条序列。插入片段长度是指插入片段的长度。插入片段的实际物理长度在长度大于配对序列长度之和时无法直接通过测序数据得到。然而，将配对序列比对到参考基因组后，可以通过计算配对序列两端的距离计算插入片段长度，发生结构变异时可能会导致计算得到的插入片段长度异常。异常配对是指计算得到的插入片段长度过长或者配对序列的方向异常（不是正向-反向配对）。