[发明专利]一种单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备及纯化方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，公开了一种单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备及纯化方法，包括如下步骤：S1.提取纯化GM1：将动物脑组织提取制得纯化后的GM1；S2.GM1的水解：将步骤S1制得的纯化后的GM1经SCDase催化的水解反应，使纯化后的GM1鞘氨醇部分中的多羟基脂肪胺的脂肪酸模块水解去除，而后经纯化制得纯化后的Lyso‑GM1；S3.特定脂肪酸模块的GM1的合成：将步骤S2制得的纯化后的Lyso‑GM1和特定脂肪酸在SCDase催化条件下反应，合成后经纯化制得特定脂肪酸模块的GM1。本发明能够高效制备千克级规模的单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)，并对其进行再次分离纯化。

技术领域

本发明属药物合成技术领域，具体涉及一种单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备及纯化方法。

背景技术

近年来对包括单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)在内的神经节苷脂(GLS)的应用研究受到广泛重视。大量研究发现，神经节苷脂对早老年性痴呆、帕金森综合症、脑及脊髓神经意外损伤、癫痫、脑瘫、缺血缺氧性脑病等有良好的治疗作用，可有效促进受损伤神经的功能恢复。而神经节苷脂(GLS)在神经系统中含量最高，各种GLS中，GM1和GT1b对神经突起生长的促进较大，因而目前单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)具有较广泛的药用前景。

我国自上世纪90年代从意大利引进单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)注射液至今，已经完全实现了单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)类药物的国产化。而作为核心的单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)的提取直接决定了药品的产量和质量。对于单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)而言，提取原料宜首选各种哺乳动物脑组织，如猪脑、羊脑、牛脑、水牛脑等。而猪脑组织中，GM1、GM3、GD1a和GD1b的含量百分比接近牛脑，而与人脑有较大的差别，主要表现是GM1和GD1b的含量明显高于人脑，所以目前对于单唾液酸四己糖神经节苷脂GM1的提取，主要以猪脑为原料。

近年来，随着单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)广泛应用于临床治疗，其不良反应(ADR)也屡有发生。比如2016年由开封市食品药品检验所发表的“单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液致不良反应56例文献分析”，再比如2018年由福建中医药大学附属人民医院发表的“单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液的不良反应分析”等文章，均对单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)的不良反应进行了统计分析。目前的研究表明，单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)应用于临床存在一定的药品安全风险，而导致上述药品安全风险的原因除了药品杂质因素外，还有众多未可知的因素。

现有制备单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)一般是采用猪脑为原料，采用层析的方式提取神经节苷脂物质，而后再通过纯化最终制得单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)纯品。如公开号为CN103087120B，发明名称为“单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备方法及其应用”的中国专利，再比如公开号为CN101177439A，发明名称为“千克级规模高纯度单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备”的中国专利，均是采用上述方式。从现有专利文献和相关已公开文献的检索结果看，单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)的制备，纯度已经较高，相关杂质的含量已经可以控制在目前我国要求的药品杂质质量控制限度以内。因而，获知单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)药品安全风险的原因，并克服药品安全风险问题，是目前单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)临床应用急需解决的技术问题。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备及纯化方法，能够高效制备千克级规模的单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)，并对其进行再次分离纯化，得到鞘氨醇部分链长为16或者18个碳原子GM1，以发挥各化合物最大的药物功能，并有效降低不良反应发生率。

为解决上述问题，本发明的技术方案如下：本发明保护一种单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备及纯化方法，采用如下纯化合成路线：

首先，从动物脑组织提取纯化得到GM1；

然后，

最后，