[发明专利]一种用作AXL抑制剂的抗肿瘤化合物及其用途

说明书

本发明公开了一种具有AXL抑制活性的结构通式如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅和R₆如本发明中所定义。本发明还公开了上述化合物的制备方法，并公开了含有该化合物或其药学上可接受的盐作为活性物质的药物组合物及其在肿瘤、肾病、免疫系统疾病或者循环系统疾病，初步药物活性研究表明，本发明所述的化合物与阳性对照物效果相当甚至更优，药代动力学实验表明本发明所述的化合物具有更加显著的药代吸收效果。

技术领域

本发明涉及一类具有AXL抑制活性的化合物、药学上可接受的盐或含有该类化合物作为活性物质的药物组合物，及化合物的制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

AXL是受体酪氨酸激酶TAM家族成员之一，AXL受体酪氨酸激酶与Tyro3以及Mer同属受体酪氨酸激酶的TAM家族。AXL及其配体GAS6在诸如急性髓系白血病（AML），肾癌，肺癌，乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌以及前列腺癌等许多恶性肿瘤中均高表达，Gas6诱导AxL二聚化后，AXL受体胞内发生自身磷酸化，激活AXl受体自身酪氨酸蛋白酶活性，催化下游信号转导，包括JAK-STAT、PI3K-AKT和RAS-RAF-MEK-ERK通路，促进肿瘤细胞存活，增殖，迁移，侵袭，血管生成和免疫逃避等。此外，研究还表明AXL介导了其他多种侵袭性疾病。

AXL激酶是多种疾病内在生物学机制的重要介质。近年来研究显示，AXL及其配体GAS6的信号通路不仅在肿瘤发生、进展以及转移中起到关键作用，同时也介导肿瘤的耐药以及免疫逃逸。在大多数癌症中，AXL的表达定义了一个预后非常差的亚组。另外，肿瘤的异质性一直是肿瘤治疗过程中的棘手问题，鉴于AXL在肿瘤细胞多种作用，AXL抑制剂在癌症联合治疗中具有潜在的高价值，有望满足大量未满足的医疗需求和多种高价值的市场机会。

尽管之前开发了不少AXL抑制剂，但都并不是选择性的AXL抑制剂，如克唑替尼，其最初被设计为MET的抑制剂，但随后被发现对ALK和ROS1激酶具有有效的活性，克唑替尼在这些基因改变驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中具有优势，类似的还有卡博替尼、舒尼替尼等，均被批准用于实体瘤。目前已有的AXL受体激酶ADC药物存在药物毒性过大、在靶向广泛表达的肿瘤特异性受体优势不突出等问题。因此，开发高选择性、毒性低、生物利用度高的AXL抑制剂药物是当前肿瘤治疗领域的重要突破口之一，具有极高的临床价值和巨大的市场空间。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于开发新颖结构类型的具有更好的成药性的新一代以AXL为靶点的酪氨酸激酶抑制剂化合物，发现具有通式（I）的化合物具有很好的抗肿瘤活性。

本发明第一方面，提供一种通式（I）所示的化合物：

其中，R₁选自卤素，C_1-5直链烃基或环链烃基，取代的或未取代的含氮的不饱和杂环取代基，所述的取代的含N的不饱和杂环取代基可独立地选自甲基，乙基和丙基；

R₂选自H，卤素，C_1-3烷基；