[发明专利]去泛素化酶抑制剂在制备用于抗狂犬病病毒的药物中的用途

说明书

本发明提供了去泛素化酶抑制剂在制备用于抗狂犬病病毒的药物中的用途，涉及生物医药技术领域。本发明通过实验首次表明PR‑619具有抗狂犬病病毒的活性，确定了PR‑619对狂犬病病毒的感染具有预防和治疗作用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及去泛素化酶抑制剂在制备抗狂犬病病毒的药物中的用途。

背景技术

狂犬病是由狂犬病病毒引起的一种高度致死性的人兽共患传染病，以侵害中枢神经系统为特征，引起人和其他哺乳动物的脑炎。据统计，全世界每年有超过6万人死于狂犬病，超过1,500万人接受暴露后预防免疫。到目前为止，狂犬病仍是一种无法治愈的疾病，唯一的预防方法是在暴露前或暴露后进行疫苗接种。一旦出现临床症状，病死率高达100%。因此，治疗狂犬病具有十分重要的意义，而寻找抗狂犬病病毒的药物研究已经迫在眉睫。

PR-619是一种可渗透细胞、广泛、可逆的去泛素化酶抑制剂，靶向几乎其他的半胱氨酸蛋白酶DUBs。最近有研究表明在HEK293T细胞中，PR-619可抑制USP5、USP7、USP14、UCH-L1和潜在的其他DUB。PR-619已被广泛用作研究泛素化在细胞过程（包括溶解酶降解、半胱氨酸蛋白酶的激活、蛋白质聚集体的形成等）中的作用的工具。PR-619在体外还具有抑制去SUMO化酶SENP6活性并导致SUMO酰化蛋白在细胞中聚积。此外，PR-619可减少释放的HIV-1的感染率，但不影响病毒蛋白酶活性。目前关于PR-619在对狂犬病病毒的作用方面尚未见相关报道。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供去泛素化酶抑制剂PR-619在制备抗狂犬病病毒的药物中的用途。本发明通过实验首次表明PR-619具有抗狂犬病病毒的活性，确定了PR-619对狂犬病病毒的感染具有预防和治疗作用。

本发明提供的技术方案如下：

一方面，本发明提供了去泛素化酶抑制剂PR-619或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构物在用于制备用于抗狂犬病病毒的药物中的用途。

在一个实施方案中，所述去泛素化酶抑制剂通过增加泛素化水平而抑制狂犬病毒的复制。

在一个实施方案中，所述狂犬病病毒选自狂犬病病毒株PV株、PM株、Flury株、SAD株、aG株、CVS毒株或CTN株。

在一个实施方案中，所述狂犬病病毒选自CVS毒株或其衍生毒株。

狂犬病病毒属于弹状病毒科-狂犬病病毒属，在亚洲和非洲流行最为广泛，危害最严重。最普遍的狂犬病病毒毒株包括巴斯德毒株（PV、PM）、Flury株、SAD株、aG株、CTN株及它们的衍生株。

在一个实施方案中，所述狂犬病病毒选自CVS-11或CVS-24毒株。

另一方面，本发明还提供了一种含有治疗有效量的去泛素化酶抑制剂PR-619的组合物在制备治疗和/或预防患者狂犬病的药物中的用途。

在一个实施方案中，所述患者选自人或哺乳动物。

所述哺乳动物包括狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、猪、大鼠和小鼠等。

根据本发明，去泛素化酶抑制剂PR-619也可以与其他抗狂犬病毒的药剂组合用于制备用于治疗和/或预防患者狂犬病的药物。

在本发明中，治疗有效量是指相对于未接受该量的对应对象，药物或药剂可以缓解、治愈、治疗或者预防所述疾病或病患，或者降低疾病或者病患的进展速率。

在另一方面，本发明还提供了一种抑制细胞中狂犬病病毒增殖的方法，所述方法包括将所述细胞与有效抑制狂犬病病毒增殖的去泛素化酶抑制剂PR-619接触。本发明的方法为非疾病治疗目的的方法。