[发明专利]Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与化疗药物的组合及其应用

说明书

本发明提供一种药物组合物，包含Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂和化疗药物，以及药学上可接受的载体。本发明还提供治疗癌症的方法，该方法包括对有需要的个体施用治疗有效量的Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂和治疗有效量的化疗药物。本发明还提供Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂和化疗药物的组合在制备抗癌药物中的用途。本发明中，通过Bcl‑2/Bcl‑xL抑制剂与化疗药物的联合施用，可以获得显著增强的抗癌作用。

本申请是申请号为201910700341.2、申请日为2019年7月31日、发明名称为“Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与化疗药物的组合及其应用”的中国发明专利申请的分案申请，该申请分别要求申请日为2018年7月31日、申请号为201810914839.4的中国申请，申请日为2019年2月12日、申请号为PCT/CN2019/074862的国际申请，申请日为2019年7月4日、申请号为201910598720.5的中国申请，和申请日为2019年7月22日、申请号为201910662265.0中国申请的优先权。

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其在治疗癌症中的应用，以及治疗癌症的方法，所述药物组合物包含Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和化疗药物。

背景技术

细胞凋亡是机体清除异常或不需要的细胞的自然途径，若其受到影响则可能导致各种疾病如癌症的发生。Bcl-2家族蛋白是细胞凋亡的重要调节剂。该蛋白家族包括抗细胞凋亡的蛋白，例如Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1；和促细胞凋亡的分子，包括Bid、Bim、Bad、Bak和Bax。尽管正常细胞具有低表达水平的抗细胞凋亡的Bcl-2和Bcl-xL蛋白，但发现这些蛋白在许多不同类型的人类肿瘤中高度过表达，被认为可能与肿瘤的产生、发展及耐药性产生有关。目前已寻求将靶向Bcl-2和/或Bcl-xL作为癌症治疗策略。

第一代Bcl-2/Bcl-xL抑制剂ABT-737和ABT-263是由美国雅培制药开发的小分子Bcl-2抑制剂。已经报道ABT-737和ABT-263以高亲和力结合Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w(K_i1nM)和具有比Mcl-1和A1(两种其它的抗细胞凋亡的Bcl-2蛋白)高的特异性。另外，WO2014/113413A1中已经公开第二代Bcl-2/Bcl-xL抑制剂，其可结合Bcl-2和/或Bcl-xL，K_i值10nM，和在无细胞功能测定法中作为Bcl-2和Bcl-xL的有效的拮抗剂起作用。

在癌症的治疗中有时采用抗癌药物的联合治疗。本领域仍然需要抗癌活性高且副作用低的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与其他抗癌剂的组合。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有显著的抗癌作用的药物组合物、治疗癌症的方法、以及上述药物组合物的用途。

根据本发明的第一方面，提供一种药物组合物，其特征在于，包含Bcl-2/Bcl-xL抑制剂和化疗药物、以及药学上可接受的载体。所述Bcl-2/Bcl-xL抑制剂为下述通式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：

(I)

(II)

(IV)

其中A环是

取代或未取代的X选自亚烷基、亚烯基、环亚烷基、环亚烯基和杂环亚烷基；

Y选自(CH₂)_n-N(R^a)₂和