[发明专利]PD-L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物及其在抗肿瘤中的应用

说明书

本发明公开了抗PD‑L1纳米抗体和TLR7小分子激动剂的联合治疗抗肿瘤用途，以及PD‑L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物及其制备方法和应用。具体地，本发明公开了联合抗PD‑L1的纳米抗体及其衍生蛋白和TLR7小分子激动剂及其衍生化合物用于抗肿瘤治疗的用途和方案，同时本发明公开了新型PD‑L1和TLR7双靶向纳米抗体药物偶联物及其衍生分子的设计、制备和鉴定方案及其在抗肿瘤治疗中的作用。本发明的PD‑L1和TLR7双靶向纳米抗体药物偶联物可在多种移植瘤模型中发挥显著的抗肿瘤药效。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，更具体地涉及一种PD-L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物及其在抗肿瘤中的应用。

背景技术

肿瘤通过上调表达PD-L1等免疫检查点分子来实现免疫逃逸。针对PD-L1等免疫检查点分子靶点已有多种抗体药物被开发用于治疗肿瘤，然而PD-L1抗体等免疫检查点阻断疗法仍面临患者响应率低等问题。联合治疗方案是提高免疫检查点阻断疗法抗肿瘤治疗效果和患者响应率的有效途径。然而，科学合理且安全有效的联合治疗方法仍需深入研究。

Toll样受体(TLR)是固有免疫的重要模式识别受体。TLR受体激动剂可以激活固有免疫反应从而辅助适应性免疫的激活，其中TLR7激动剂被广泛研究并应用于抗肿瘤治疗。TLR激动剂是免疫检查点阻断疗法的潜在联合对象之一。

单克隆抗体在肿瘤免疫治疗中取得了突破性进展。然而，传统单克隆抗体具有分子量大、组织穿透力差和免疫原性高等缺点。而纳米抗体是目前最小的抗体分子，除了具有单克隆抗体的特异性外，具有组织穿透能力强、免疫原性低、稳定性好、人源化简单、易于制备等优势。基于纳米抗体开发的纳米抗体偶联药物是一种新型的药物分子形式，在药物递送、体内成像和抗肿瘤治疗等领域具有广泛应用前景。

综上，本领域急需开发一种新型、有效的PD-L1纳米抗体偶联药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型、有效的PD-L1纳米抗体偶联药物。

本发明的目的在于提供一种PD-L1纳米抗体和TLR7激动剂联合抗肿瘤治疗用途以及提供一种PD-L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物。

本发明的另一目的在于提供PD-L1和TLR7双靶向纳米抗体偶联药物在肿瘤预防和治疗中的应用，特别是PD-L1抗体低响应率的肿瘤中的应用。

在本发明的第一方面，提供了一种抗体-药物偶联物或其药学上可接受的盐，所述的抗体-药物偶联物结构如式Ⅰ所示：

Ab-(J-U)n (Ⅰ)

式中，

Ab为PD-L1抗体；

U各自独立地为TLR激动剂；

J为化学键或连接子；

n为0或正整数；

“-”为化学键或接头或连接子。

在另一优选例中，所述的PD-L1抗体包括单特异性抗体、双特异性抗体、多特异性抗体(如三特异性抗体)。

在另一优选例中，所述的PD-L1抗体包括：单克隆抗体、单链抗体(scFv)、纳米抗体。

在另一优选例中，所述的PD-L1抗体包括单价、二价或多价抗体。

在另一优选例中，所述的PD-L1抗体包括多聚体形式的抗体。

在另一优选例中，所述的PD-L1抗体特异性结合PD-L1。

在另一优选例中，所述的PD-L1抗体包括PD-L1单价纳米抗体、二价纳米抗体和/或多价纳米抗体。