[发明专利]一种胞膜瞬时受体电位C6通道免疫原性短肽及其疫苗和抗心室纤维化的制药应用

说明书

本发明公开了一种胞膜瞬时受体电位C6通道免疫原性短肽及其疫苗和抗心室纤维化的制药应用，属于生物医药技术领域，本发明设计、构建、合成的短肽GF8‑001，氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示，该短肽GF8‑001与载体蛋白KLH通过戊二醛耦联法耦联成为肽段半抗原‑偶联蛋白(即全抗原：治疗性短肽GF8‑001)并辅以福氏佐剂可诱导机体产生针对TRP6的持久且滴度水平很高的目的抗体。在体以及离体水平上检验该目的抗体均能有效阻遏心室成纤维细胞上的TRPC6通道、抑制心室成纤维细胞的胞浆钙内流、从而显著抑制心室成纤维细胞的增殖、阻止心室肌纤维化、改善心室重构。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种胞膜瞬时受体电位C6通道免疫原性短肽及其疫苗和抗心室纤维化的制药应用。

背景技术

心室纤维化是心肌梗死、心肌病、心律失常等各种心脏疾病发生发展中共有的病理变化过程，是左心室重塑的重要病理表现之一，其可以加重心功能衰竭、诱发恶性心律失常，危及患者生命(Díez Javier,J Am Coll Cardiol,2020,75:2204-2218)。在心室纤维化的发生、发展过程中，成纤维细胞过度的增殖、迁移至损伤局部，转化为心脏肌成纤维细胞，功能随之发生显著变化，其胞膜上的瞬时受体电位(TRP)通道表达水平显著升高并且分泌大量细胞外基质与胶原蛋白，加重心室纤维化与心力衰竭，最终累及心功能、引起患者死亡(Ikeda Kenichi,Cell Calcium,2013,54:213-25)。目前缺乏针对心室纤维化的特效治疗药物。临床上逆转左心室重塑的主要治疗药物仍然是ACEI、ARBs、ARNI、β受体阻滞剂以及安体舒通等(Greene Stephen J,J Am Coll Cardiol,2019,73:2365-2383)。虽然上述药物在改善心室重塑的过程中能够部分程度的缓解心室纤维化，但是因为这些药物并非单一针对心室纤维化治疗的特异性药物，其对左室纤维化的治疗靶点选择特异性差，导致临床上针对心肌纤维化的治疗效果欠佳(Vazir Ali,Eur Heart J,2019,40:960-966)。尽管当前心血管内科联合使用各类药物治疗心肌纤维化，每年仍有大量患者因为心室纤维化的发生、发展诱发终末期心衰而死亡(Hashimoto Hisayuki,Nat Rev Cardiol,2018,15:585-600)。心室纤维化已经成为当前患者心源性死亡的重要原因，成为危及患者生命的世界性难题(González Arantxa,J Am Coll Cardiol,2018,71:1696-1706)。因此，针对心室纤维化的治疗，积极探索不依赖于传统药物、具有靶点特异性的全新途径变得迫在眉睫。

当前，国内、国外针对心室纤维化的新型药物研发有多个中心在进行，但他们大多研发的是化学类药物(Santos-Gallego Carlos G,JACC Cardiovasc Imaging,2020)。化药的靶点选择性通常较差，即使有一定的靶向选择性，也罕有化学药物能够识别同一个通道家族中的不同成员，比如TRPC3与TRPC6。而治疗性短肽则有这方面的优势，其能够有针对性的与通道蛋白的特异性家族成员相结合来发挥抗心室纤维化的作用。不同于传统药物，治疗性短肽主要针对诱发心室纤维化的特异性靶点，因此具有组织特异性好、疗效持续时间长、并发症少等优点。当前，针对肺动脉高压的特异性治疗性短肽：肺动脉高压ET_A受体治疗性短肽以及难治性高血压的治疗短肽：抗AT₁受体胞外肽段短肽、L型钙通道治疗性短肽均已研制成功并准备开展I期临床试验(Dai Yong,J Am Coll Cardiol,2019,73:2567-2580；Chen Xiao,Hypertension,2013,61:408-16)。这说明针对疾病特异性靶点的治疗性短肽有可能成为临床疑难疾病的全新治疗手段。

但是，目前尚无任何构建治疗性短肽抗心室纤维化的研究报道及其相关的发明专利。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种胞膜瞬时受体电位C6通道免疫原性短肽及其疫苗和抗心室纤维化的制药应用。