[发明专利]一种依他佐辛中间体的制备方法

说明书

本发明属于化学合成及医药技术领域，具体公开了一种依他佐辛中间体的制备方法。依他佐辛中间体(化合物7)的化学名称为：2‑(7‑甲氧基‑1‑甲基‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑基)‑N‑甲基乙烷‑1‑胺。所述制备方法包括将化合物6采用酰胺还原反应制备化合物7。本发明提供了一种全新的合成路线，该工艺路线中所采用的关键起始物料和试剂均来源广泛，反应条件温和，克服了现有技术中该中间体合成方法物料可及性较差，多个工艺的反应条件较为苛刻，反应过程中存在较多的副产物，且在收率上较难提高，整体工艺复杂，产业化生产放大受限等缺点。适合产业化生产的需求，有较大的应用价值。

技术领域

本发明属于化学合成及医药技术领域，具体涉及一种依他佐辛中间体的制备方法。

背景技术

氢溴酸依他佐辛，由日本科研株式会社原研开发，主要用于治疗手术后疼痛以及癌症疼痛等。氢溴酸依他佐辛为阿片受体的部分激动剂，作用于K受体，选择性拮抗的方式阻断突触后受体，阻断传递疼痛信息的信使。在镇痛效果方面，依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1-2倍，临床效果良好。

日本专利JPS60109555A、欧洲专利EP0384917A1公开了一条氢溴酸依他佐辛的合成路线(如下)：以4-溴苯甲醚(I-2)为原料，经格氏反应再与1.3-溴氯丙烷偶联制得I-3，再经格氏反应、亲核加成反应制得I-4，I-4在三氯化铝催化下发生分子内关环反应制得I-5，I-5在丙酮中经L-酒石酸拆分得到I-6，I-6经乙酰基保护得到I-7，I-7经三氧化铬/乙酸氧化制得I-8,I-8在氢氧化钾/甲醇中脱乙酰基保护基得到I-9，I-9经曼尼希缩合反应得到关环产物I-10，I-10经硼氢化钠还原得到I-11，再经钯/碳催化下氢气还原制得I-12，I-12经47％氢溴酸脱甲基，成盐制得终产品氢溴酸依他佐辛(化合物1)。

其中，由4-溴苯甲醚(化合物I-2)至合成中间体1-5【2-(7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-N-甲基乙烷-1-胺】的步骤，存在诸多不足：从原料上来看：原料如1-2受到管制，不易得；1-3→1-4所使用的侧链结构无商业化供应，自制的原料来源困难；其次，从反应条件上来看：1-2→1-3、1-3→1-4等反应均涉及格氏反应，格氏试剂的使用增加了工业化生产中的危险性，且操作繁琐，条件苛刻，反应过程中存在较多副产物，收率低，不适合作为工业化生产，应用受限。

因此，为后续制备终产品氢溴酸依他佐辛，需要一种操作较简易，条件温和，原料易得的生产2-(7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-N-甲基乙烷-1-胺路线，以适应工业化扩大生产的需求。

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种依他佐辛中间体的制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案为：

一种依他佐辛中间体7的制备方法，所述制备方法通过化合物6，经过酰胺还原反应得到中间体7(2-(7-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-N-甲基乙烷-1-胺)：

以上酰胺还原反应优选采取以下路线进行：

路线一：以路易斯酸和还原剂进行酰胺还原反应，所述路易斯酸为无水氯化钴、六水合氯化钴、无水氯化镍或六水合氯化镍，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂。

路线二：以氢化铝锂为还原剂进行酰胺还原反应。

其中，路线一所述路易斯酸与化合物6当量比为0.3～1.5：1；所述还原剂与化合物6当量比为0.5～5.0：1。反应溶剂选自醇类或醇醚混合；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种；所述醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种，反应温度为-20～25℃。