[发明专利]穗花杉双黄酮在制备金黄色葡萄球菌MgrA抑制剂中的应用

说明书

本发明涉及穗花杉双黄酮在制备金黄色葡萄球菌转录调控因子MgrA抑制剂中的应用，以金黄色葡萄球菌转录调控因子MgrA为药物靶标，使用荧光各向异性分析法从天然化合物中筛选出能够显著抑制MgrA的活性的药物穗花杉双黄酮，并在不影响细菌正常生长的前提下可显著降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的毒力，不易导致细菌耐药性的产生。在体内实验中，穗花杉双黄酮对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染引起的小鼠肺炎的治疗效果显著，能够大幅提高感染小鼠的生存能力和减轻肺脏组织的炎症反应。综上所述，本研究提出穗花杉双黄酮作为一种有效的金黄色葡萄球菌转录调控因子MgrA抑制剂，为临床上有效防治耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染提供了新的研发策略和先导化合物。

技术领域

本发明涉及穗花杉双黄酮在制备金黄色葡萄球菌MgrA抑制剂中的应用，属于医学制药技术领域。

背景技术

金黄色葡萄球菌作为常见的一种革兰氏阳性条件致病菌，能够引起多种人畜共患病，从轻微的皮肤感染到危及生命的心内膜炎、肺炎、败血症等。在临床治疗过程中，由于抗生素的不规范使用及滥用，耐药性愈演愈烈。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现和广泛传播，已经成为医院临床感染的主要致病菌，给公共卫生和人类健康造成了严重的影响，临床治疗金黄色葡萄球菌相关疾病的药物愈发有限，探索新的治疗途径及药物靶点成为抗菌药物研发的新思路。

金黄色葡萄球菌强大的感染性及致病力是由于其本身分泌多种毒力因子，这些毒力因子相互连接构成复杂的调控网络，并通过改变相关毒力因子的表达对周遭不同环境信号的改变及时做出应答，从而促进金黄色葡萄球菌在宿主体内的定植、感染以及传播。MgrA作为金黄色葡萄球菌中全局性转录调控因子之一，广泛参与各种重要毒力因子的调节，共调控约350多个基因的表达。研究证明，MgrA在金黄色葡萄球菌感染传播的过程中发挥至关重要的作用，MgrA缺失突变株在小鼠脓肿模型中毒力约降低了1000-10000倍。同时，MgrA不是细菌生长和增殖的必要组分，抑制MgrA不会使细菌产生耐药性。因此，靶向MgrA的抑制剂筛选是开发新型抗金黄色葡萄球菌感染药物的一种新思路。

穗花杉双黄酮(Amentoflavone)是一种多酚类化合物，广泛存在于卷柏属植物中，穗花杉双黄酮被报道具有显著抗炎、抗肿瘤、抗辐射、清除自由基和神经保护等生物活性。目前，国内外未见穗花杉双黄酮通过抑制金黄色葡萄球菌转录调控因子MgrA治疗金黄色葡萄球菌感染的报道。

发明内容

本发明所述穗花杉双黄酮CAS登录号为602-06-2，分子式为C₃₀H₁₈O₁₀，分子量为538.458。

穗花杉双黄酮的化学结构式如下：

本发明以金黄色葡萄球菌转录调控因子MgrA为药物靶标，使用荧光各向异性分析法筛选具有抗金黄色葡萄球菌感染作用的天然化合物。研究表明穗花杉双黄酮能够显著抑制MgrA的活性，并在不影响细菌正常生长的前提下可显著降低耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的黏附能力。在体内实验中，穗花杉双黄酮对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染引起的小鼠肺炎的治疗作用显著，能够大幅提高感染小鼠的生存能力，延长生存时间，并可以显著降低肺脏组织的炎症反应。综上，本研究提出穗花杉双黄酮作为一种有效的金黄色葡萄球菌转录调控因子MgrA抑制剂，为临床上有效防治耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染提供了新的研发策略和先导化合物。

附图说明

图1：穗花杉双黄酮对金黄色葡萄球菌USA300 MgrA体外活性抑制作用(横轴表示穗花杉双黄酮的不同药物浓度，纵轴表示活性抑制率)；

图2：穗花杉双黄酮不影响金黄色葡萄球菌USA300的生长(横轴表示时间，纵轴表示OD₆₀₀nm处的吸光度)；

图3：穗花杉双黄酮抑制金黄色葡萄球菌对纤维蛋白原的黏附作用(横轴表示不同药物浓度的组别，纵轴表示黏附率)；