[发明专利]一类带有香豆素和糖基结构的磺胺化合物的制备方法及医药用途

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种带有香豆素和糖基结构的磺胺化合物及其制备方法和用途。磺胺化合物如通式I所示，通式(1)中的取代基的定义见说明书。本发明具有抑制碳酸酐酶IX活性、进而达到抑制肿瘤细胞生长和抗肿瘤转移侵袭效果的化合物。该类化合物在结构上具有磺胺，葡萄糖醛酸和香豆素三个活性片段，可与碳酸酐酶IX中的Zn²⁺和亲水区、疏水区形成配位键、氢键和范德华力等多种作用力，实现了抑制酶的催化活性，发挥抗肿瘤生长和转移侵袭的作用，在作为抗肿瘤药物方面具有潜在应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种带有香豆素和糖基结构的磺胺化合物及其制备方法和用途。

背景技术

碳酸酐酶(Carbonic anhydrases，CAs)是一类普遍存在于生物体内的含锌金属酶，它们主要是催化二氧化碳的可逆水合反应，而这一简单的反应是很多生理过程所必须的，如体内的气体交换、离子交换和维持细胞内外pH的平衡。其中，碳酸酐酶IX(CA IX)为跨膜蛋白，是1992年在人子宫颈癌HeLa细胞系中发现的，并认为其有肿瘤相关基因产物的特点(Pastorek,J.,et al.Oncogene,1994,9:2877-2888；Opavsk,R.,et al.Genomics,1996,33:480-487.)。目前，CA IX已经被鉴定为肿瘤相关蛋白，除了胃肠粘膜组织有表达外，它在正常组织中几乎不表达，而在许多实体瘤中却高度表达，并参与调节癌细胞增殖和转化，肿瘤转移和侵袭(Kim S.J.,et a1.Clin Cancer Res,2004,l0:7925-7933；Shurin G.V.,etal.Cancer Res.2001,61:363-369.)。因此，CA IX已经成为了一个潜在的药物靶点，寻找高效的CA IX抑制剂已经成为一个令人瞩目的新型抗肿瘤策略。

CA IX的胞外催化域(CA)是抑制剂分子结合的关键区域，催化中心位于一个锥形腔内，这个空腔一直从蛋白质表面贯穿到中心，分为疏水区(Leu-91、Val-121、Val-131、Leu-135、Leu-141、Val-143、Leu-198、Pro-202)和亲水区(Asn-62、His-64、Ser-65、Gln-67、Thr-69、Gln-92)两部分，Zn²⁺则位于这个空腔的最底部。由此设计能够高效识别抑制其活性的化合物是现阶段主要目的。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种带有香豆素和糖基结构的磺胺化合物及其制备方法和用途。

为实现上述目的，本发明采用技术方案为：

一种带有香豆素和糖基结构的磺胺化合物，磺胺化合物如通式I所示，

通式I中：

R₁、R₂和R₃可相同或不同的选自H、羟基、硫酰胺基、未取代或至少一个如下基团取代的C1-6烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、C2-6炔氧基，如下基团选自卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或4-磺酰胺基苯基；

未取代或至少一个下述基团取代的氨基，下述基团选自如下基团C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基或C2-6链炔基羰基；

未取代或至少一个基团取代的苯基、苄基、吡啶环、吡唑环、吡咯环、嘧啶环、喹啉环、咪唑环、吗啉环、哌嗪环、哒嗪环、吡嗪环、哌啶环、噻吩环、吡喃环、吲哚环、呋喃环，基团选自羟基、羟甲基、巯基、氨基、磺酰胺基、羧基、酯基、氰基、硝基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苄氧羰基或三卤甲基；

或，通式I所示化合的光学异构体、非对映异构体或其盐。