[发明专利]一种新型双螺并杂环化合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种双螺并杂环化合物，其结构如化学式1所示。本发明所公开的双螺并杂环化合物含有罗丹宁、吡咯烷、氧化吲哚和四氢异喹啉四种药效团，并且具有特殊的空间三维结构。因此，该化合物具有很高的蛋白质亲和能力，有可能成为生物靶向先导化合物，具有很高的新药开发价值。本发明还公开了所述双螺并杂环化合物的路易斯酸催化合成方法。该合成方法简单高效，产物易于纯化。

技术领域

本发明包括一种结构新颖的双螺并环[罗丹宁-吡咯烷-氧化吲哚-四氢异喹啉]化合物及其合成方法，属于有机化学领域。

技术背景

罗丹宁、吡咯烷、氧化吲哚和四氢异喹啉作为优势结构骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物和已上市的药物中，现已成为药物化学家重点研究的药效团。具有这些药效团的化合物已在抗癌、抗菌、抗病毒、抗癫痫、抗高血压、抗高血脂、抗炎等方面表现出优秀的药理活性。现今，药效团叠加法已经成为一种被业界广泛接受且行之有效的新药研发策略。因此，将上述四种药效团杂合到一个分子中有可能获得优良的先导化合物。另一方面，螺环骨架结构具备较强结构刚性和空间延伸性，这使具有螺环骨架结构的化合物具备更强的靶蛋白亲和能力。那么在四药效团的杂合方式上引入双螺环势必会进一步增强杂合分子的生物活性和代谢动力学特性。

基于上述设想，我们通过螺环和并环两种连接方式将四个强力的药效团杂合起来，设计了新颖的双螺并环[罗丹宁-吡咯烷-氧化吲哚-四氢异喹啉]化合物1。目前，还未见该化合物的合成报道，因此开发一种高效的合成方法来构建这一结构复杂的双螺并杂环化合物，不仅能推动有机合成方法学的发展，而且能为新药开发提供高质量的原型分子。

发明内容

本发明设计并合成了一种新颖的双螺并环[罗丹宁-吡咯烷-氧化吲哚-四氢异喹啉]化合物。因此，本发明包括两方面的内容，一是提供了一种新型双螺并杂环先导化合物。该化合物因其由四种重要的药效团杂合而成，并且具有特殊的空间三维结构，使其具备很高的蛋白质亲和力，有成为生物靶向药物的可能。二是提供了一种路易斯酸催化的方法来高效合成该种结构新颖、具有潜在药理活性的双螺并杂环化合物。

本发明的技术方案：

(1)一种新颖的双螺并环[罗丹宁-吡咯烷-氧化吲哚-四氢异喹啉]化合物1，具有如下化学结构式：

(2)通过路易斯酸催化环加成反应来合成双螺并环[罗丹宁-吡咯烷-氧化吲哚-四氢异喹啉]化合物1，

以N-苄基靛红2、四氢异喹啉3和5-烯罗丹宁4为原料，在路易斯酸催化下发生1,3-偶极[3+2]环加成反应，合成双螺并环[罗丹宁-吡咯烷-氧化吲哚-四氢异喹啉]化合物1。化合物2、化合物3和化合物4均为已知化合物，可以参照文献报道的方法制备，原料易得，操作简便。

所使用的路易斯酸催化剂为下列之一：三氯化铁、三氯化金、三氯化铟、三氟甲磺酸铟、三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸铋、三氟甲磺酸钆。催化剂的用量在1～20mol％，优选10mol％。

所使用的溶剂为甲苯、二甲苯、均三甲苯、氟苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、四氯乙烯、1,4-二氧六环、正丁醚和乙腈中的一种。在这些溶剂中，优选甲苯、1,2-二氯乙烷、正丁醚和乙腈。溶剂的加入体积相对式2化合物的量，范围在10～20体积(mL:mmol)，优选20体积(mL:mmol)。

式2化合物、式3化合物和式4化合物的摩尔比为1:1:1～1:1.4:1.4，优选1:1:1；反应温度范围在40～100℃，优选50～90℃；反应时间为1-48小时，优选2～8小时。