[发明专利]一种二型糖尿病小鼠快速心衰模型的构建方法

说明书

本发明提供了一种二型糖尿病小鼠快速心衰模型的构建方法，涉及到AGN193109在构建二型糖尿病小鼠快速心衰模型方面的应用，具体是高脂饮食联合链脲佐菌素诱导得到二型糖尿病小鼠模型，再给药小分子化合物AGN 193109。本发明在不添加对二型糖尿病小鼠心肌会产生毒副作用的药物的情况下，将小鼠的心衰时间缩短了一半，达到了在小鼠血糖稳定快速上升，且产生更严重的高血糖、高血脂及胰岛素抵抗的同时，15周就出现心肌结构功能受损的目的。本发明的模型构建方法具有成模快、成模率高、病理改变一致程度高等优点，构建出的模型能很好地作为人二型糖尿病心肌病复制和研究的工具，对二型糖尿病心肌病相关研究具有相当的必要性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种二型糖尿病小鼠快速心衰模型的构建方法。

背景技术

心血管疾病严重危害了人类的生命与健康，导致了沉重的社会经济负担，已是全球性重大公共卫生问题。糖尿病作为心血管疾病的主要危险因素之一，因其患病人数众多，且死亡率高而格外引人关注，据国际糖尿病联合会(International DiabetesFederation，IDF)统计，全球糖尿病患者数已达4.63亿，而中国是全球糖尿病最高发的国家。随着胰岛素的临床应用和新型治疗手段的出现，二型糖尿病病人寿命延长，但原本隐匿或晚发的二型糖尿病心肌损伤却“从幕后走到台前”，成为了糖尿病患者死亡的主要原因，现有约50％～80％的糖尿病患者死于心血管疾病。二型糖尿病心肌病是美国心脏科医生Shirley Rubler等于1972年首次提出的，是一种独立于高血压和冠状动脉疾病的原发型心肌损伤。二型糖尿病患者即使在无心肌缺血及高血压时，心脏也会发生以心肌细胞肥大、间质纤维化、PAS阳性物质浸润、冠状小动脉基底膜增厚、心肌内微血管病变等为特征的明显病理改变，这些病理改变会使患者出现左心室舒张和/或收缩功能障碍，最终导致心力衰竭、心源性休克，甚至猝死。然而时至今日，研究者们对于二型糖尿病心肌病发生发展的机制了解得仍不充分，临床上也缺乏对二型糖尿病心肌病的有效防治策略和治疗措施。

应用疾病动物模型模拟人类疾病，寻找潜在的分子机制和治疗靶点，为人类疾病的研究提供了极大的便利，但现有的二型糖尿病相关的动物模型，面临着造模时间长、动物死亡率高、成模率低、病理改变程度个体差异大等问题。如现有多以基因修饰的方法建立的二型糖尿病小鼠模型，选用瘦素敲除的ob/ob小鼠、瘦素受体敲除的db/db小鼠或引入了黄色肥胖基因的KK-Ay小鼠等，在应用上均存在着成本高，且难免受到相关基因限制的缺点；又如Li Xinghui et al.Distinct cardiac energy metabolism and oxidative stressadaptations between obese and non-obese type 2diabetes mellitus.[J].Theranostics,2020,10(6):2675-2695，公开了一种高脂饮食联合链脲佐菌素(STZ)诱导的二型糖尿病小鼠，虽因其模型的致病方式与人二型糖尿病患病机理相似(即高脂饮食和轻微胰岛β细胞受损，导致胰岛素抵抗和高血糖)，且造模成本低廉，成为了研究人二型糖尿病的良好动物模型，但若将其作为二型糖尿病心肌病的动物模型，会存在血糖不够稳定，以及成模36周后才能出现心肌功能障碍等的缺陷。上述这些问题极大地增加了推进二型糖尿病心肌病相关研究的难度和成本，也限制着二型糖尿病心肌病相关研究的进展。

因此，在现有二型糖尿病小鼠模型的基础上，结合二型糖尿病心肌病发病的分子机制予以改进，构建出二型糖尿病小鼠快速心衰模型，是加速二型糖尿病心肌病相关研究进展的良策。

发明内容

本发明要解决的是现有二型糖尿病小鼠心衰模型存在的不足和缺陷，旨在提供一种二型糖尿病小鼠快速心衰模型的构建方法，涉及到AGN 193109在构建二型糖尿病小鼠快速心衰模型方面的应用，具体是高脂饮食联合链脲佐菌素诱导得到二型糖尿病小鼠模型，再给药小分子化合物AGN 193109。

因此，本发明的第一目的是提供AGN 193109在构建二型糖尿病小鼠快速心衰模型方面的应用。