[发明专利]一种二氢杨梅素在制备治疗口腔癌的药物中的应用

说明书

本发明涉及一种二氢杨梅素在制备治疗口腔癌的药物中的应用。二氢杨梅素能够以剂量依赖的方式抑制口腔癌细胞的存活率，通过上调凋亡相关因子PARP的表达促进口腔癌细胞凋亡，同时二氢杨梅素还能通过降低自噬相关因子Atg‑7或LC3B表达抑制口腔癌细胞自噬，并且自噬抑制剂巴夫洛霉素A1能够增强二氢杨梅素对口腔癌的抗癌效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种二氢杨梅素或其药学上可接受的盐在制备治疗口腔癌的药物中的应用。

背景技术

口腔癌是指发生于口腔的恶性肿瘤。包括唇癌、牙龈癌、舌癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、口咽癌、涎腺癌和上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤粘膜的癌症等。口腔癌是头颈部较常见的恶性肿瘤之一。口腔癌以男性多见。口腔癌病例中，以舌活动部癌最常见，其次为颊粘膜癌。口腔癌是我国高发恶性肿瘤之一，发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首。常见临床症状为鼻塞、涕中带血、耳闷堵感、听力下降、复视及头痛等。口腔癌大多对放射治疗具有中度敏感性，放射治疗是口腔癌的首选治疗方法。但是对较高分化癌，病程较晚以及放疗后复发的病例，手术切除和化学药物治疗亦属于不可缺少的手段。

细胞凋亡(apoptosis)是多细胞生物体内的一个重要生命现象，可分为凋亡提呈和凋亡实施两个连续过程。Caspase被认为是凋亡的中心实施者，其执行凋亡的功能依赖于底物蛋白的酶解活性。细胞在各种生理病理因子的刺激下，经多因子多途径复杂的相互作用，Caspase活化降解其作用底物产生终末效应事件，引起特征性形态学生物化学改变，完成细胞凋亡的过程。PARP作为基因组监测和DNA修复酶，是第一个被鉴定的在凋亡中由caspase-3和其他半胱氨酸蛋白酶降解，且最富特征性的蛋白酶解底物。因此，细胞中PARP表达的变化是细胞凋亡的重要标志物。

细胞自噬(autophagy)是普遍存在于真核细胞中的细胞生物学行为，其本质是双层膜包裹细胞内一些受损伤的细胞器形成自噬小体，膜的来源目前尚不十分清楚，然后自噬小体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，从而实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。目前部分学者认为细胞自噬对细胞存在一定的保护作用，尤其是对肿瘤细胞的存活有重大意义，可以使肿瘤细胞维持自身的代谢平衡、获取必须的蛋白质，及时更新受损的细胞器，是肿瘤耐药的重要机制之一。已有研究表明，通过自噬抑制剂或敲除自噬相关基因可以增加癌细胞对化疗药物的敏感性。

二氢杨梅素(Dihydromyricetin,DHM)，又名蛇葡萄素(Ampelopsin)。提取自葡萄科蛇葡萄属植物藤茶的叶中，属黄酮类化合物，其分子式为C₁₅H₁₂O₈。作为一种黄酮类化合物，显示出了较强的抗氧化和促进细胞生长的特性。有些实验表明，二氢杨梅素可以有效地缓解急性肝衰竭的肝脏组织坏死，并能促进肝细胞增殖，显著提高急性肝衰竭模型小鼠的存活率。但是，尚未发现二氢杨梅素用于预防或治疗口腔癌的报道。

发明内容

本发明发现二氢杨梅素可以抑制口腔癌细胞的增殖，并且通过增加凋亡相关因子PARP和Cleaved-PARP的表达促进口腔癌细胞凋亡，通过抑制自噬相关因子LC3B或Atg-7表达而抑制口腔癌细胞自噬。将二氢杨梅素与自噬抑制剂巴夫洛霉素A1联用，进一步增强了二氢杨梅素对口腔癌细胞的增殖抑制作用，两者的组合能够起到协同抑制口腔癌细胞增殖的效果(P0.01)。该结果证实了抑制自噬能够显著增强二氢杨梅素的增殖抑制活性。二氢杨梅素通过促进口腔癌细胞凋亡和自噬抑制机制发挥抗口腔癌的作用。

基于以上内容，本发明提供如下技术方案：

一方面，本发明提供一种二氢杨梅素或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗口腔癌的药物中的应用。

进一步地，所述口腔癌选自面颊癌、唇癌、口腔鳞癌、涎腺癌、舌癌、牙龈癌、软硬腭癌、颌骨癌、口底癌、上颌窦癌以及发生于颜面部皮肤粘膜的癌症。所述口腔癌优先舌癌，更优选舌鳞状细胞癌。