[发明专利]一种基于微反应系统制备5,8-二氢-6H-异喹啉[3,2-α]异喹啉的方法

说明书

本发明提供了一种基于微反应系统制备5,8‑二氢‑6H‑异喹啉[3,2‑α]异喹啉的方法。通过进料泵将第一溶液和第二溶液引入第一微混合器中进行混合。通过第一微混合器将芳基乙胺溶液和芳基醛溶液的混合物泵入装有第一固定床反应器中进行脱水缩合反应。通过第二微混合器将经脱水缩合反应的混合物引入装有第二固定床反应器中进行催化加氢。通过第三微混合器将经催化加氢后的混合物料和饱和盐酸的甲醇溶液引入微通道反应器中进行成盐反应，经减压浓缩、打浆、纯化制得仲胺盐酸盐。在酸、脱水剂、添加剂的存在下，使仲胺盐酸盐和乙二醛溶液发生皮克特‑施彭格勒反应、傅里德‑克拉夫茨羟烷基化及脱水串联反应，从而制得5,8‑二氢‑6H‑异喹啉[3,2‑α]异喹啉化合物。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体地，涉及一种微反应系统连续制备5，8-二氢 -6H-异喹啉[3，2-α]异喹啉(I)的方法。

背景技术

5，8-二氢-6H-异喹啉[3，2-α]异喹啉(I)是合成盐酸小檗碱等原小檗碱及四氢小檗碱的关键中间体。盐酸小檗碱(berberine，黄连素)是从黄连、黄柏和三颗针等植物根茎中提取的一种具有众多药理活性的异喹啉类生物碱。盐酸小檗碱在中国传统中成药中使用广泛，具有清热、解毒、泻火等功能。其最初用于临床上，具有抗菌作用，用于治疗细菌性胃肠道炎症和细菌性痢疾等适应症，也对肠易激综合征导致的腹泻表现出良好的疗效。近年来，人们发现盐酸小檗碱还具有调节血糖、脂质代谢，预防动脉粥样硬化，抗心律失常，抑制肿瘤细胞增殖以及抗病毒等方面的活性。因此，黄连素成了国内外天然药物化学领域的研究热点之一，而中间体二氢小檗碱的制备方法的开发尤为重要。

目前应用化学合成策略制备二氢小檗碱的方法主要包括以下两种：

在第一种方法中，如以下反应路线所示出的，以四氢异喹啉、TMS保护的乙炔和溴代苯甲醛为起始原料，依次经铜催化的Redox-A³反应、钯催化偶联反应关环、Ley氧化、脱羧、还原，从而制得二氢小檗碱。二氢小檗碱经碘氧化可进一步制备得到小檗碱(Zhou，S.；Tong，R.Chem.-Eur.J.2016，22，7084-7089)。

在第二种方法中，如以下反应路线所示出的，以苯乙胺和乙二醛单缩甲醇为起始原料，依次经皮克特-施彭格勒反应、还原胺化、傅里德-克拉夫茨羟烷基化、脱水反应，从而制得二氢小檗碱。二氢小檗碱经碘氧化可进一步制备得到小檗碱 (Mori-Quiroz，L.M.；Hedrick，S.L.；De Los Santos，A.R.；Clift，M.D.Org. Lett.2018，20，4281-4284.)。

但上述方法具有一定的缺陷。例如，合成步骤相对繁琐，操作复杂；制备过程需要价格昂贵的过渡金属及过量的酸催化，因此产能低，成本高。

因此，开发一种工艺简单、成本低廉、环境友好的5，8-二氢-6H-异喹啉[3，2-α] 异喹啉(I)的制备方法具有重要的意义。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种制备5，8-二氢-6H-异喹啉[3，2-α]异喹啉(I)的方法，该方法的工艺简单、高效、成本低廉，并且环境友好。

具体地，本发明提供了一种基于微反应系统制备式(I)5，8-二氢-6H-异喹啉[3，2-α]异喹啉的方法，

所述微反应系统包括连通的进料泵、第一微混合器、第一固定床反应器、第一背压阀、气体质量流量计、第二微混合器、第二固定床反应器、冷凝器、气液分离器、第二背压阀、第三微混合器、微通道反应器和第三背压阀；所述方法包括以下步骤：