[发明专利]一种靶向卵巢癌的钌-LHRH偶联诊疗探针及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种靶向卵巢癌的钌‑LHRH偶联诊疗探针及其制备方法和应用。其中钌配合物RuC的结构式为：[Ru(DIP)₂(HPIP‑COOH)](PF₆)₂，其中DIP为4,7‑二苯基‑1,10‑邻菲罗啉；HPIP为2‑羟基苯基咪唑并[4,5–f]邻菲咯。偶联物RuC‑LHRH由钌配合物RuC和LHRH经缩合反应所得。RuC‑LHRH偶联物能够特异性富集于卵巢癌细胞A2780并抑制肿瘤细胞增殖。该偶联物具有荧光，所以还可作为卵巢癌细胞的特异性荧光探针，在实现对肿瘤进行治疗的同时，对治疗效果进行实时的评估，其实现了对卵巢癌诊断和治疗的双重功能，对于实现肿瘤的个体化治疗和精准治疗具有良好应用前景。

技术领域

本发明公开的是一种靶向卵巢癌的钌-LHRH偶联诊疗探针及其制备方法和应用，所公开的偶联物由肿瘤靶向多肽黄体生成素释放激素(LHRH)为识别分子，和具有荧光和杀伤肿瘤细胞功能的钌配合物RuC二者偶联组成。所公开的偶联物可作为新的特异性靶向卵巢癌细胞的诊疗探针。

背景技术

金属钌(Ruthenium)配合物和以顺铂为代表的其它金属化疗药物相比，它的细胞毒性更高且毒副作用更小，发展前景广阔，目前已经由三种钌配合物已经进入)临床研究，而我国金属钌类抗肿瘤药物的研发尚处于起步阶段(Anal.Bioanal.Chem.,2013,405:1791-1808.)。以往的研究结果显示，钌配合物对肿瘤细胞毒性高于健康细胞，但这并不能完全避免其对正常细胞的毒性，在动物体内实验中发现该类钌配合物对裸鼠的组织器官有一定的毒副作用，所以提高该类钌配合物的特异性靶向杀伤能力成为需要进一步研究解决的问题(J.Biol.Inorg.Chem.,19:335-348,2014.)。把具有肿瘤靶向识别功能的靶向导航配体与靶向性差的小分子细胞毒药物偶联，可将药物主动靶向至肿瘤发生部位，避免其在健康组织蓄积，减少对正常组织或器官的损害，提高靶向抗肿瘤效果(J.Biomol.Struct.Dyn.,6:1-12,2016.)。

黄体生成素释放激素(LHRH)可以和LHRH受体特异性结合，而LHRH受体在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌均大量表达，而其他器官或造血干细胞均不表达，由于这种细胞间的表达差异，LHRH可作为药物运输载体，通过与LHRH受体的特异性结合,增加细胞毒类药物在肿瘤组织中的局部浓度，从而使正常细胞免受损害(Gynecol Oncol,,119(3):457-461,2010.)。LHRH作为新的靶向偶联配体有以下优势：(1)相对于叶酸等小分子，与其对应的受体整合时有更高的亲和力或特异性，且整合素在肿瘤细胞和正常组织的差异化表达更高；(2)相对于抗体大分子，其性能更稳定且容易制备。(3)免疫原性较低；能快速被肾脏消除，使其对骨髓和肝脏的毒性更低。加拿大Aeterna Zentaris公司研发了LHRH与多柔比星偶联的新药AEZS-108(AN-152)，通过LHRH的靶向导航作用实现多柔比星对子宫内膜癌、结直肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤和肉瘤等LHRH受体高表达肿瘤的靶向递药。而且动物试验及临床I期研究表明该药不会诱导肿瘤细胞中多药耐药(MDR-I)基因表达，故有可能克服化疗药耐药问题(Gynecol Oncol,,119(3):457-461,2010.)。

金属钌配合物不仅具有良好的抗肿瘤特性，还具有高荧光强度、大的Stokes位移、光稳定性好等出色的光化学物理性质，所以钌(II)配合物荧光探针被广泛应用于荧光成像及生物传感器等方面的研究。(Biomaterials,2014,35:1572-1583.)故其与LHRH肽偶联，不仅能够达到靶向抗肿瘤的作用，还可作为肿瘤细胞的特异性荧光探针，在实现对肿瘤进行治疗的同时，还能够对治疗效果进行实时的评估，达到诊断和治疗的双重作用。