[发明专利]基于过度自噬损伤的改善卵巢功能的保护剂及其应用

说明书

本发明公开了一种基于过度自噬损伤的改善卵巢功能的保护剂，以自噬为靶点，开发了一种含有褪黑素的卵巢功能降低的预防或改善剂，并公开了其应用。本发明不仅能改善过度自噬损伤引起的CHO细胞线粒体功能的降低、线粒体氧化应激水平的升高和细胞周期阻滞，并能改善过度自噬损伤引起的CHO细胞卵巢储备功能降低。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，特别是涉及一种以自噬为靶点改善卵巢功能的保护剂在 早发性卵巢功能不全(Premature Ovarian Insufficiency,POI)药物筛选中的应用。

背景技术

生殖健康是当代世界的重大课题，受到国际社会的广泛关注。我国作为一个人口大 国，育龄妇女的不孕不育率高达15％，问题尤为突出,成为影响国民健康和国家经济社会发展的新的重大公共卫生问题。早发性卵巢功能不全(Premature OvarianInsufficiency,POI)是引起育龄妇女不孕的主要原因之一。POI是指女性在40岁之前， 由于各种原因导致的卵巢功能过早丧失，近年来，POI在女性因素不孕患者中所占比例 呈逐年上升的趋势。

目前，POI的病因和发病机制尚不十分明确。在探讨POI的病因及发病机制过程中，出现过很多发病假说。研究表明，遗传因素在POI的发生中扮演重要作用，遗传因素 能解释大约20％—25％患者的发病原因。其中染色体异常是POI的主要病因之一，约 占POI患者的15％；致病基因突变约占病因的10％左右。另外，免疫功能紊乱或医源 性因素也能导致POI的发生。化疗药物或免疫抑制药物等医源性因素可导致卵巢功能 不可逆的损伤，影响卵泡的生长和成熟过程，引起卵泡闭锁。目前大多数POI患者的 病因不明确，有待于从多角度开展深入研究。

自噬在机体的生理和病理过程中都起着很重要的作用，一定程度的自噬是一种内源 性的细胞保护机制，但自噬活性过高参与了多种疾病的发生和发展。卵巢颗粒细胞是卵巢的主要功能细胞，卵巢颗粒细胞的凋亡是POI发病的始动因素，也是POI的主要病 理基础。卵巢颗粒细胞自噬发生在卵泡的各个发育阶段，可能参与卵巢疾病的发生和发 展，颗粒细胞的过度自噬导致的卵泡闭锁乃至停止发育，可能是POI的发病机制之一。 目前，POI的临床治疗措施主要是通过激素替代疗法维持月经，并可以缓解雌性激素缺 乏引起的相关症状，但由于卵巢功能衰竭的不可逆性，尚无有效方法改善或恢复患者的 卵巢功能。

褪黑素(melatonin，MT)是主要由松果体合成和分泌的一种脂溶性的神经内分泌激素，在很多生理活动和病理过程中起着很重要的作用。褪黑素对人类下丘脑-垂体-性 腺轴的三个水平有直接的调控作用。褪黑素是一种独特的抗氧化剂，既可以通过直接清 除活性氧簇(ROS)或者激活抗氧化酶发挥独特的抗氧化保护作用，又可以通过与其受 体结合发挥一系列生物学效应，从而对组织和细胞起保护作用。

至今为止尚没有一个很好的体外模型，可以为筛选临床治疗POI的药物提供理论依据和技术支撑。

发明内容

各种原因导致的我国育龄妇女的不孕不育率高达15％，POI在女性因素不孕患者中 所占比例呈逐年上升的趋势，目前尚无有效方法改善或恢复患者的卵巢功能，期望一种预防和/或改善卵巢功能的药物用于临床，提高临床妊娠率。本发明的目的在于提供了 一种基于过度自噬损伤的改善卵巢功能的保护剂及其应用。

本发明中褪黑素对基于自噬损伤的卵巢CHO细胞的保护作用评价指标客观，评价体系比较系统，可重复性好。

为解决上述技术问题，本发明采用的第一个技术方案是：提供一种基于过度自噬损 伤的改善卵巢功能的保护剂，包括褪黑素。

在本发明一个较佳实施例中，所述褪黑素的浓度为10^-9M。

为解决上述技术问题，本发明采用的第二个技术方案是：提供一种如上所述的保护 剂在改善过度自噬损伤引起的CHO细胞线粒体功能降低上的应用。