[发明专利]一种氘代氟洛贝平及其制备方法与应用

权利要求书

1.一种氘代氟洛贝平，其特征在于，所述氘代氟洛贝平的化学结构通式为：

其中，其中R₁-R₂为C_1-4烷基且其氢原子没有被氘取代或其中任意一个或多个氢原子被氘取代，R₃-R₂₃各自独立地为H或D，且R₁-R₂₃中至少有一个氢原子被氘代。

2.根据权利要求1所述的氘代氟洛贝平，其特征在于，所述氘代氟洛贝平的化学结构式为：

或不同氘代位置及氘代个数之间的数列组合中的一种。

3.一种氘代氟洛贝平的制备方法，其特征在于，包括步骤：

将乙烷-1,1,2,2-d4-1,2-二醇-d2和乙二醛加入到甲苯中，加入对甲苯磺酸，升温共沸至反应完成，降至室温，碱洗，用甲苯萃取，干燥，蒸出溶剂，精馏，重结晶得到2,2’-双(1,3-二氧戊环)-4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-d8；

将2,2’-双(1,3-二氧戊环)-4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-d8和四氢呋喃硼烷络合物加入到四氢呋喃中，升温回流，降至室温，加入甲醇淬灭反应，减压浓缩，纯化得到2,2’-(乙烷-1,2-二甲基双氧水)-二(乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇)；

将2,2’-(乙烷-1,2-二甲基双氧水)-二(乙烷-1,1,2,2-d4-1-醇)和3,4-二氢吡喃加入到反应瓶中，加入浓盐酸，室温下搅拌，DCM萃取，碱洗，有机相干燥浓缩，纯化得到2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基-1,1,2,2-d4)乙氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4-1-醇；

将1-溴-4-(溴甲基)苯溶于磷酸三甲酯中，回流反应，冷却至室温，用石油醚稀释，滤出沉淀，将其溶于甲苯中，加入氢氧化钠，室温搅拌，加入6-氯烟酸醛，加热反应，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，纯化得到(E)-5-(4-溴苯乙烯基)-2-氯吡啶；

将2-(2-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基-1,1,2,2-d4)乙氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4-1-醇溶于二氧六环中，氮气保护下，降温，加入钠氢，室温搅拌反应，加入(E)-5-(4-溴苯乙烯基)-2-氯吡啶，加热回流，冷却至室温，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩纯化得到(E)-5-(4-溴苯乙烯基)-2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4)乙氧基-1,1,2,2-d4)吡啶；

将(E)-5-(4-溴苯乙烯基)-2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4)乙氧基-1,1,2,2-d4)吡啶和五水硫酸铜加入到二甲胺的甲醇溶液中，密封管加热反应，冷却至室温，将反应液倒入氢氧化钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，纯化得到(E)-N,N-二甲基-4-(2-(6-(2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4)乙氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4)吡啶-3-基)苯胺；

将(E)-N,N-二甲基-4-(2-(6-(2-(2-(2-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4)乙氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4)吡啶-3-基)苯胺和五水硫酸铜加入甲醇中，室温搅拌反应，将反应液倒入氢氧化钠水溶液中，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩纯化得到(E)-2-(2-(2-(5-(4-二甲氨基)苯乙烯基)吡啶-2-基)乙氧基-乙氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4-1-醇；

将(E)-2-(2-(2-(5-(4-二甲氨基)苯乙烯基)吡啶-2-基)乙氧基-乙氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4-1-醇、对甲苯磺酰氯、DMAP、三乙胺和碳酸钠加入到DCM中，室温搅拌，加水，DCM萃取，干燥浓缩，纯化得到(E)-2-(2-(2-((5-(4-(二甲氨基)苯乙烯基)吡啶-2-基)乙氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4-甲基苯磺酸乙酯；

将(E)-2-(2-(2-((5-(4-(二甲氨基)苯乙烯基)吡啶-2-基)乙氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4-甲基苯磺酸乙酯和四丁基氟化铵加入到四氢呋喃中，密封管加热反应，冷却至室温，倒入水中，乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，纯化得到(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-(2-氟乙氧基-1,1,2,2-d4)乙氧基)乙氧基-1,1,2,2-d4)-吡啶-3-基)乙烯基)-N,N-二甲基苯胺。