[发明专利]靶向肠道爆破的口服结肠靶向水凝胶及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种靶向肠道爆破的口服结肠靶向水凝胶及其制备方法与应用。该口服结肠靶向水凝胶的制备方法包括：(1)利用巯基化的透明质酸与银离子交联，采用气流控技术制备得到含钙离子的HA‑SH‑Ag水凝胶微球；(2)通过钙离子扩散交联获得以海藻酸钙为壳和以HA‑SH‑Ag为核的核壳结构水凝胶微球，即得靶向肠道爆破的口服结肠靶向水凝胶微球。本发明利用气流控技术和离子扩散法制备了一种可靶向结肠爆破的核壳结构水凝胶微球，其被口服后可准确的在结肠部位“爆破”、释放水凝胶，通过黏附在肠壁局部调节肠道巨噬细胞极化、诱导良性肠道菌群组成治疗IBD，是一种安全、多效、具有临床转化意义的肠炎治疗药物。

技术领域

本发明属于靶向给药技术领域，涉及一种口服结肠靶向水凝胶微球，具体涉及一种具有靶向肠道“爆破”的口服结肠靶向水凝胶微球及其制备方法与应用。

背景技术

肠道是人体最大的免疫器官，由于不断暴露在一系列的外来抗原中，当肠道免疫系统错误识别了无害的抗原，其强大的保护性机制会引起慢性肠道炎症的发生发展。随着炎症细胞的募集和浸润，肠道组内炎症因子和ROS等促炎介质逐渐累积，导致以上皮损伤、溃疡形成为基本特征的炎症性肠病(IBD)的发生。IBD近年来的发病率正稳步提升，其腹痛、腹泻、便血等IBD活动期症状及并发症会严重影响患者生活质量、加重经济负担。

然而目前而言，针对IBD的治疗手段却不尽如人意，5-氨基水杨酸、糖皮质激素属于一线抗炎治疗药物，但其非特异性抗炎特性可导致全身性副作用；新型生物制剂如TNF-α的单克隆抗体Infliximab不但价格昂贵，而且存在30％的无应答率和每年20％的耐药率。近年来，具有炎症调节作用的生物材料正逐渐走入人们的视野，研究者们发明了一系列如靶向消除ROS的纳米药、携带炎症因子siRNA和修饰有抗炎基团的纳米药物，通过对炎症介质的调控减轻肠炎小鼠的炎症水平。尽管这些免疫治疗在模式动物体内获得了初步成功，但是肠道免疫稳态的维持离不开一个健康的肠道菌群结构。因此，肠道菌群研究成为目前的研究热点。

肠道内的外来抗原主要来自于细菌群落，这些数量巨大和种类丰富的细菌群落不单单影响肠道免疫的稳态，而且参与机体免疫塑造。Microbiome-wide微生物组学研究揭示了特定微生物与一系列疾病间的相关性(J.M.Blander,R.S.Longman,I.D.Iliev,G.F.Sonnenberg,D.Artis,Nat Immunol.2017,18,851-860.)，包括IBD、自身免疫性疾病、肿瘤、代谢和神经退行性疾病等，因此肠菌调节对于IBD治疗乃至人体各系统稳态至关重要。近年来，粪菌移植治疗肠道感染是菌群调节的一个新尝试，但内在机制的错综复杂、临床标准的缺乏和不良事件的频发使其难以被推广。应用抗生素对于活动性IBD有一定疗效，但易导致细菌耐药、严重副反应和有益菌减少。Nguyen et al的研究指出抗生素的使用与新发IBD风险呈剂量依赖性的正相关(L.H.Nguyen,A.K.Y.Cao,T.G.Simon,B.Roelstraete,M.Song,A.D.Joshi,K.Staller,A.T.Chan,H.Khalili,O.Olén,J.F.Ludvigsson,The lancet.Gastroenterologyhepatology.2020,5,986-995.)。传统医学对肠道菌群的干预手段的缺陷使得对安全有效调控手段的需求日益增加。虽然寻找可安全有效调节肠道菌群、调控肠道免疫稳态的药物是目前IBD治疗的主要研究方向，但是如何通过最便捷的口服给药方式将药物定点运送到肠道，使药物在局部调控免疫-肠菌稳态从而达到预期体内疗效，是实现临床转化的关键。