[发明专利]酞菁探针及其用途

说明书

本发明涉及用于使用光动力疗法破坏患者的靶细胞的组合物和方法。特别地，本发明提供了基于小分子量(＜50kDa)蛋白质或肽或与酞菁染料例如700DX缀合的小分子的光增敏剂。

本申请是中国专利申请201580029000.7的分案申请，原申请的申请日是2015年6月2日，名称是“酞菁探针及其用途”。

相关申请的交叉参考

本申请要求如下申请文件的优先权：2014年6月2日提交的美国临时专利申请号62/006,790；2014年6月25目提交的美国临时专利申请号62/017,165；2014年10月21日提交的美国临时专利申请号62/066,807；和2014年11月19日提交的美国临时专利申请号62/082,052，为所有目的将全部这些文献的教导以其完整的形式并入本文作为参考。

发明背景

光动力疗法是使用光增敏剂和照射光破坏体内关注的细胞的治疗方法。当光增敏剂暴露于特定光波长时，它产生细胞毒性活性氧，其可以诱导邻近的细胞凋亡、坏死和域自体吞噬。

目前的光动力疗法依赖于使用抗体或其片段以使光增敏剂定位于靶细胞。然而，对于使用光动力疗法诱导受试者的靶细胞例如患病细胞中细胞凋亡的基于小分子缀合物的改进的光增敏剂探针存在需求。本发明满足了这种需求并且还提供了相关的优势。

发明概述

在一个实施方案中，本发明提供用于诱导细胞毒性、例如具有疾病或病症的受试者的细胞凋亡的方法。该方法包括：(a)对所述受试者施用治疗有效剂，其包含酞菁染料，例如与特异性地结合受试者的细胞的探针缀合的700DX；和(b)用适合的有效地诱导细胞死亡的用量的激发光照射所述细胞。与探针缀合的酞菁染料700DX是式Ia的化合物。

在一些方面，所述疾病或病症选自血管疾病、癌症、由细菌生物膜导致的感染、抗生素抗性伤口感染、光化性角化病、酒渣鼻、痤疮和银屑病。所述血管疾病可以是湿型年龄相关性黄斑变性。在一些情况中，所述癌症选自乳腺癌、结直肠癌、食管癌、支气管内癌、巴雷特食管中的高等级发育不良、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、脑癌、头颈癌、神经内分泌癌、皮肤癌及其组合。

在一些方面，所述受试者具有实体瘤或已经具有实体瘤。受试者的细胞可以在实体瘤中、受试者血液中或转移部位。

在一些情况中，适合的激发光具有660-740nm例如660nm、670nm、680nm、690nm、700nm、710nm、720nm、730nm或740nm的波长。

在一些方面，所述探针选自配体、肽、小蛋白、小分子及其组合。在一些情况中，所述探针具有小于约50kDa的分子量。在另外的情况中，所述探针具有小于约10kDa的分子量。所述配体可以是EGF。所述肽可以选自YC-27、cRGDfK、血管活性肠肽、胃泌素释放肽、神经降压肽、AH111585、FPPRGD2、PK11195、SPARC、铃蟾肽、神经降压肽、物质P、生长抑素、胆囊收缩素、胰高血糖素样肽-1、神经肽Y、奥曲肽、DOTA-TOC、DOTA-TATE、毒蜥外泌肽-4、RGD、其类似物、其衍生物及其组合。在一些方面，所述肽选自soricidin、SOR-13和SOR-C27。在另外的方面，所述小分子选自VEGFR抑制剂、TNFR1抑制剂、生长因子受体抑制剂及其组合。在一些情况中，所述小分子VEGFR抑制剂选自帕唑帕尼、司马沙尼、阿昔替尼、卡博替尼、阿柏西普、布立尼布、tivozanib、雷莫芦单抗、莫替沙尼、伐他拉尼、西地尼布及其组合。或者，所述探针可以是选自DTPA-奥曲肽、[Gluc-Lys]-TOCA、半乳糖-RGD、AH111585、RGD-K5、FPPRGD2、RP-527、BZH₃、[DTPA-Lys⁴⁰]-毒蜥外泌肽-4和Tc-NT-X1的成员。在一些情况中，所述探针是肽配体、或其衍生物。

在一些方面，所述探针与放射性核素缀合或具有掺入其中的放射性核素。所述探针还可以与荧光团缀合。