[发明专利]一种富马酸卢帕他定B晶型及其制备方法

说明书

本发明提供一种富马酸卢帕他定B晶型及其制备方法，所述B晶型，在8.0±0.2,11.7±0.2,12.5±0.2,13.6±0.2,16.2±0.2,16.8±0.2,19.6±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,22.2±0.2,23.1±0.2,24.3±0.2,26.8±0.2,28.5±0.2,30.6±0.2,32.7±0.2,34.6±0.2度处具有特征峰，本发明的富马酸卢帕他定B晶型，杂质含量低，将单杂降至0.1％以下，总杂降至0.3％以下。

技术领域

本发明属于医药生产技术领域，涉及一种富马酸卢帕他定B晶型及其制备方法。

背景技术

富马酸卢帕他定(Rupatadine fumarate)化学名为：8-氯-6，11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5，6]环庚烷并[1，2-b]吡啶富马酸盐，其结构式如下：

富马酸卢帕他定在不同溶剂中存在不同晶型，见专利CN106188008A。

现有技术中富马酸卢帕他定的制备方法主要采用的是摩尔数大致相等的卢帕他定和富马酸在混合有机溶剂(如甲醇和乙酸乙酯或丙酮等)或者单一有机溶剂(如甲醇、乙醇等)中。其中甲醇残留要求较高，毒性较大；乙酸乙酯和乙醇对产品溶解度较低，影响产品质量和收率，不适合商业化生产。

现有技术中富马酸卢帕他定的制备方法，如富马酸卢帕他定的合成及杂质研究文献中的方法，会产生杂质A

杂质A和富马酸卢帕他定结构类似，不易去除，因此，找寻一种操作简单、安全环保、稳定及质量好的富马酸卢帕他定制备方法，在医药生产上有较大应用价值。

本发明将卢帕他定先成酸式盐，再和富马酸反应，通过调节PH值得到一种结晶的方法，解决了上述问题，同时得到一种富马酸卢帕他定新的晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种富马酸卢帕他定B晶型及其制备方法。

本发明的富马酸卢帕他定B晶型，使用X-粉末衍射，以2θ角度表示的X-粉末衍射，在8.0±0.2,11.7±0.2,12.5±0.2,13.6±0.2,16.2±0.2,16.8±0.2,19.6±0.2,20.2±0.2,21.3±0.2,22.2±0.2,23.1±0.2,24.3±0.2,26.8±0.2,28.5±0.2,30.6±0.2,32.7±0.2,34.6±0.2度处具有特征峰。

本发明所述的富马酸卢帕他定B晶型，其具有如图1所示的X-射线粉末衍射图；使用X-粉末衍射，以2θ角度表示的X-粉末衍射，在8.0,11.7,12.5,13.6,16.2,16.8,19.6,20.2,21.3,22.2,23.1,24.3,26.8,28.5,30.6,32.7,34.6度处具有特征峰。

本发明进一步提供上述富马酸卢帕他定B晶型的制备方法。

本发明的富马酸卢帕他定B晶型的制备方法，包括以下步骤：

1)制备卢帕他定的酸盐溶液，如卢帕他定盐溶液或其游离碱溶液，其溶剂为水或与水混溶的有机溶剂的混合溶剂；

2)富马酸盐加入纯化水中，搅拌溶清，加入有机溶剂混匀；

3)将步骤2)溶液加热，将步骤1)溶液滴加入步骤2)溶液中，固体逐渐析出，然后滴加碱液，保温搅拌；

4)冷却，析晶。过滤，烘干得富马酸卢帕他定B晶型；

其中，所述步骤1)中酸盐溶液是指盐酸溶液、氢溴酸溶液、硫酸溶液，优选盐酸溶液；

所述步骤2)中的富马酸盐是指富马酸二钠、富马酸二钾、富马酸二铵，优选富马酸二钠；