[发明专利]一种卢美哌隆中间体的制备方法

权利要求书

1.一种卢美哌隆中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)2-溴苯肼盐酸盐与4-哌啶酮盐酸盐一水合物在乙醇中在70～78摄氏度下回流反应6h制得6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐；

(2)6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐经TFA/Et₃SiH还原制得6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚；

(3)6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚经(S)-(+)-扁桃酸成盐拆分，乙醇为溶剂，制得(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐；

(4)以碳酸钠为缚酸剂，(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐与氯甲酸乙酯反应制得(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯；

(5)(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b--六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯与2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐反应，以碳酸钾为碱、碘化亚铜为催化剂，经一锅法制得卢美哌隆中间体(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢-3-甲基-1H-吡啶[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-脱]喹喔啉-8(7H)羧酸乙酯。

2.根据权利要求1所述的一种卢美哌隆中间体的制备方法，其特征在于，步骤(2)的具体操作如下：

将6-溴-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐溶于TFA后在5摄氏度氮气保护下滴加Et₃SiH，在33～37摄氏度搅拌反应12h；

将反应物减压浓缩至剩余棕色油状物，加入石油醚后在室温搅拌1h，倒出上层石油醚，再加入石油醚，在室温搅拌1h，倒出石油醚，得浅棕色粘油；

加入二氯甲烷，冰水浴搅拌，滴加NaOH至pH＝12，静置分液；

用盐水洗有机相，分离有机相与盐水，加入Na₂SO₄干燥；

有机相浓干即得6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚。

3.根据权利要求1所述的一种卢美哌隆中间体的制备方法，其特征在于，步骤(3)的具体操作如下：

将6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚溶于乙醇，在40～50摄氏度下搅拌，加入S-扁桃酸，搅拌溶清；

在室温下搅拌2h，析出白色固体，冰水浴保温1h，抽滤，50摄氏度烘干8h，得(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐。

4.根据权利要求1所述的一种卢美哌隆中间体的制备方法，其特征在于，步骤(4)的具体操作如下：

依次将(4aS,9bR)-6-溴-2,3,4,4a,5,9b-六氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚(S)-(+)-扁桃酸盐及碳酸钠溶于THF中，在20-25摄氏度下向溶液中滴加氯甲酸乙酯，滴加过程在30min内，再搅拌30min；

抽滤、浓缩后加入甲醇，在40～50摄氏度下搅拌均匀，室温搅拌1h，抽滤、烘干得(4aS,9bR)-6-溴-1,3,4,4a,5,9b-六氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯。