[发明专利]抗肿瘤PD-L1单抗靶向载药高分子及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗肿瘤PD‑L1单抗靶向载药高分子及其制备方法和应用，所述抗肿瘤PD‑L1单抗靶向载药高分子的结构式如式(I)所示，其是由一端氨基被保护的两端氨基化聚乙二醇2000和己内酯开环聚合反应生成聚乙二醇‑聚己内酯，然后聚乙二醇‑聚己内酯末端的氨基和PD‑L1单抗末端的羧基发生酰胺化反应所制得。与现有技术相比，本发明提供的肿瘤PD‑L1单抗靶向载药高分子靶向性好、毒副作用小，通过开环聚合法制备，还可以通过纳米沉淀法获得负载药物的高分子纳米粒子，工艺简单、成本低廉、收率高、副反应少。

技术领域

本发明属于药物载体，特别涉及一种可以在肿瘤组织局部靶向性投递药物的抗肿瘤的PD-L1单抗靶向载药高分子及其制备方法和应用。

背景技术

目前晚期肿瘤治疗的主要手段是内科治疗，但是作为内科治疗重要手段化疗药物存在的毒副作用非常大，使得化疗的应用受到诸多限制。许多和化疗相关的毒副作用是和化疗药物的剂量大小呈正相关关系，降低化疗药物的给药剂量可以减轻毒副作用，但是这又同时会降低抗肿瘤疗效，因此化疗药物的疗效和毒性之间存在着矛盾。近几年来免疫卡控点抑制剂尤其是针对PD-1/PD-L1的免疫治疗在实体肿瘤中的应用越来越广泛，但是免疫不良事件屡见不鲜，其主要的原因是PD1/PD-L1非靶向性摄取导致正常器官的自身免疫不良事件，最严重的可导致致死性事件的发生。

解决这一矛盾的思路是采用靶向性药物载体对药物进行投递，使其在肿瘤局部进行靶向性释放。靶向性药物投递可以使化疗药物在肿瘤局部达到高浓度，但其余正常组织的药物浓度较低，既可以提高药物疗效，又可以避免产生严重的毒副作用。现有技术中，已有许多靶向药物载体被报道：如热靶向，即在肿瘤局部进行热疗，使药物在热疗部位靶向性释放；又如磁靶向，是在肿瘤部位外加磁场，从而磁性载体定向到肿瘤。然而，由于热靶向和磁靶向都需要外界的热疗设施或磁场，在实施时，病灶的部位必须明确，因此对于病灶不明、病灶深在或者广泛转移的病灶，就不能充分发挥作用；从手段来说，也相对较为复杂。而纳米材料投递系统近几年来飞速发展，肿瘤靶向富集(enhanced permeability andretention effect，EPR)效应是其最突出的特点：肿瘤组织的血管内皮不完整，细胞间隙约100～780nm，载体容易穿过肿瘤的血管缺损处进入肿瘤组织，并且由于清除障碍而在肿瘤组织中长时间聚集，保持局部较高的药物浓度，即EPR效应，药物载体通常不能穿过正常毛细血管(内皮间隙﹤100nm)。但是现有技术中的纳米材料也存在靶向效果差的问题。

发明内容

发明目的：为解决上述技术问题，本发明提供了一种抗肿瘤PD-L1单抗靶向载药高分子及其制备方法和应用。

技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

抗肿瘤PD-L1单抗靶向载药高分子，其结构式如式(I)所示：

其中，所述PD-L1单抗选自阿特珠单抗(atezolizumab)，其分子式为C₆₆₄₆H₉₉₀₂N₁₇₀₆O₁₉₉₈S₄₂。

所述抗肿瘤PD-L1单抗靶向载药高分子，是由一端氨基被保护的两端氨基化聚乙二醇2000和己内酯开环聚合反应生成聚乙二醇-聚己内酯，然后聚乙二醇-聚己内酯末端的氨基和PD-L1单抗末端的羧基发生酰胺化反应所制得。

所述的抗肿瘤PD-L1单抗靶向载药高分子的制备方法，包括以下步骤：

(1)二甲酰亚胺化聚乙二醇的制备：

(1.1)磺酰化聚乙二醇(sTO-PEG-OTs)的制备：在三乙胺存在下，以PEG2000和对甲苯磺酰氯(Tscl)为原料制得磺酰化聚乙二醇(sTO-PEG-OTs)；