[发明专利]一种布格替尼中间体的合成方法

权利要求书

1.一种布格替尼中间体的合成方法，其特征在于所述布格替尼中间体为2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺（I），其合成方法包括以下步骤：

1）以式（Ⅱ）所示的5-氟-2-硝基苯甲醚与式（Ⅲ）所示的哌啶酮盐酸盐为原料，加入催化剂A、有机溶剂A和碱A，于50~100℃下搅拌反应5~40 h；反应结束后，反应液经后处理得到化合物（Ⅳ）；

2）将步骤1）所得化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）溶解于有机溶剂B中，加入脱水剂，于25~35℃下反应4-12 h，然后在催化剂B的催化作用下通入氢气，至压力为0.3~1.5 MPa下于室温~80℃搅拌反应10~40 h，最后经分离纯化即得到式（Ι）所示的目标产物2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺；

；

步骤1）中，所述碱A为碳酸钾；步骤1）中反应温度为75-80℃；

步骤1）中，有机溶剂A选自体积比1:0.5~2的N,N-二甲基甲酰胺-水混合溶剂，有机溶剂A的体积用量以式（Ⅱ）所示的5-氟-2-硝基苯甲醚的质量计为5~8mL/ g；

步骤1）中，催化剂A选自四丁基溴化铵；所述催化剂A的物质的量是化合物（Ⅱ）的物质的量的10%~20%；步骤1）中，式（Ⅱ）所示的5-氟-2-硝基苯甲醚、式（Ⅲ）所示的哌啶酮盐酸盐、碱A三者的物质的量之比为1:1.1~1.5: 2.0~2.2；

步骤2）中，所述催化剂B选自Pd的负载量10%的Pd/C催化剂；所述催化剂B的质量用量为化合物（Ⅳ）质量的3%~5%；

步骤2）中，有机溶剂B为四氢呋喃；有机溶剂B的体积用量以化合物（Ⅳ）的质量计为6-10 mL/ g；

步骤2）中，通入氢气至压力为0.6~0.7Mpa下反应，反应温度为50-55℃；

步骤2）中，所述脱水剂为分子筛4A、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的至少一种，所述脱水剂与化合物（Ⅳ）的质量比为1~3:1；所述化合物（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）的物质的量之比为1：1.5~2.0。

2.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法，其特征在于脱水剂为分子筛4A。

3.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法，其特征在于步骤1）中，反应液经后处理的过程为：反应结束后将反应液冷却至室温，向反应液中倒入冰水，析出黄色固体，过滤，滤饼用水冲洗后得粗品，粗品用正己烷打浆，最后经干燥即得亮黄色固体化合物（Ⅳ）。

4.如权利要求1所述的一种布格替尼中间体的合成方法，其特征在于步骤2）中，经分离纯化的步骤为：反应液经过滤除去脱水剂和催化剂B后，滤液减压浓缩回收溶剂，所得粗品经体积比40~60:1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，即得到式（Ι）所示的目标产物2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺。