[发明专利]一种抑制马立克氏病病毒复制、预防或抗马立克氏病的药物

说明书

本发明提供了一种抑制马立克氏病病毒复制的药物，包括去泛素化酶UL36抑制剂，以及一种预防或抗马立克氏病药物。通过抑制病毒编码的酶活性实验、CEF细胞水平上进行药物毒性实验、病毒CPE抑制实验和鸡马立克氏病模型实验，本发明首次筛选出去泛素化酶UL36抑制剂DUBs‑IN‑1及其衍生物，不仅能够在酶水平上抑制UL36的活性，在细胞水平上抑制马立克氏病病毒的复制，还可在动物水平上抑制马立克氏病肿瘤生长和内脏出血，且具有效果极强，剂量小的优点，可作为抗MD药物广泛用于养禽业防御马立克氏病的生产实践中。

技术领域

本发明涉及化合物应用领域，具体涉及DUBs-IN-1及其衍生物作为抑制马立克氏病病毒复制以及抗马立克氏病发生药物的应用。

背景技术

马立克氏病(MD)是一种由于鸡感染致病型血清I型马立克氏病病毒(MDV)而引起的高度传染性、高致病性、淋巴组织增生性病毒性肿瘤病，此病世界各地广泛存在，我国与埃及是此病的高发病率国家。因此，MD对我国的养禽业是重要威胁。鸡是MDV最重要的自然宿主，MDV属于细胞结合性的疱疹病毒科，其分子结构和基因组成与α疱疹病毒相似。除非是在严格的无特定病原体(SPF)条件下饲养,否则所有鸡群都可能被感染，即便是经过疫苗免疫的鸡群也不能幸免。MD被认为是严重危害世界养鸡业的主要疫病之一，给世界家禽业带来了巨大的经济损失。

MD疫苗是目前广泛用来防御MD的主要手段，自20世纪70年代以来，疫苗在家禽养殖业开始普遍用于MD的控制。已经有研究表明，接种MD疫苗能在一定程度上减少鸡体发生MD恶性肿瘤和免疫抑制的概率，但MDV仍然可以感染经MD疫苗免疫的鸡，疫苗的免疫作用不能阻止鸡体内病毒的复制、成熟和释放。因此，经MD疫苗免疫并被MDV感染而不发病的鸡，就成为MDV新的传染源，同时，由于疫苗免疫引起的免疫压力，造成MDV毒力不断增强，进而造成新疫苗使用约10年，就会有毒力更强的MDV毒株的出现。因此，上述原因造成病毒突破疫苗免疫防御引起MD的暴发，是养禽业的重大威胁。而抑制MDV在鸡细胞内的复制是切断传染源，扼制MDV毒力增强的最有效办法，也是控制MD暴发，增强疫苗的防御效果的关键。

DUBs-IN-1中文名称为9-[(苯甲氧基)肟]-9H-茚并[1,2-B]吡嗪-2,3-二甲腈，中文别名为9-苄氧基亚氨基-9H-茚并[1,2-B]吡嗪-2,3-二甲腈，其CAS号为924296-18-4，其分子式为C₂₀H₁₁N₅O，相对分子质量为337.33，是一种蛋白酶抑制剂。其药理功能目前还未见报道，且至今也未见任何关于DUBs-IN-1抗MD或任何抑制MDV病毒复制的报道。其结构式如下：

DUBs-IN-2，CAS号是924296-19-5，分子式是C15H9N5O，分子量是275.26，是DUBs-IN-1的一种衍生物，是一种蛋白酶抑制剂。其药理功能目前还未见报道，且至今也未见任何关于DUBs-IN-2抗MD或任何抑制MDV病毒复制的报道。其结构式如下：

DUBs-IN-3，CAS号是924296-17-3，分子式是C16H9N5O，分子量是287.28，是DUBs-IN-1的一种衍生物，是一种蛋白酶抑制剂。其药理功能目前还未见报道，且至今也未见任何关于DUBs-IN-3抗MD或任何抑制MDV病毒复制的报道。其结构式如下：

发明内容

本发明为了抗鸡MD的发生，抑制MDV在鸡细胞内的复制，提高MD疫苗防御效果，扼制MDV毒力的增强，提供了一种DUBs-IN-1及其衍生物作为抑制MDV复制和抗鸡MD药物的新用途，基于MDV编码的去泛素化酶UL36活性抑制系统，以及细胞接种病毒和马立克氏病动物模型，筛选出DUBs-IN-1及其衍生物在安全浓度下能有效地抑制MDV的复制、攻毒实验动物模型肿瘤的产生。