[发明专利]一类新型非甾体FXR激动剂的合成及其应用

说明书

本发明涉及式(I)化合物、其药学可接受的盐或酯；在式(I)中，各变量如本文所定义。本发明还涉及其药用组合物，它们可以用作法尼醇X受体活性的调节剂，预防和/或治疗FXR介导和/或涉及FXR的疾病、病症或病况。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类新型FXR激动剂的合成及该类化合物在疾病中的应用。

背景技术

法尼醇X受体(FXR)属于核受体家族的一员，是配体激活的的转录因子(D.J.Mangelsdorf，et al.,Cell,1995,83(6),841-850)，共存在四个亚型，广泛分布于肝脏、肠道和肾脏等组织器官。FXR可被内源性配体胆汁酸激活(Makishima M,etal.Identification ofa Nuclear Receptor for BileAcids.Science 1999,284(5418),1362-1365；Wang H,et al.Endogenous bile acids are ligands for the nuclearreceptor FXR/BAR.Molecular cell 1999,3(5),543-53.)，直接或者间接参与超过四十种下游靶基因的转录调控。FXR对调控代谢，维持胆汁酸、脂质和葡萄糖的体内稳态至关重要。由于FXR在体内的多种重要作用，其被认为是治疗肝炎和肝纤维化、糖尿病、肥胖等疾病的重要靶点。

在文献和专利中已经报道了多种FXR小分子激动剂：WO200037077、WO2008025539、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)2595-2598、Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)4733-4739、J. Med.Chem.2009,52(4):904-7、WO2009012125、WO2011020615、WO2012087519、WO2013007387、WO2016097933、J.Med.Chem.2017,60(24):9960-9973、J.Med.Chem.2020,63,8,3868–3880。

目前已经报道的FXR激动剂可主要分为两大类，一类是甾体类，以Intercept公司的奥贝胆酸为代表(obeticholic acid,OCA)；另一类是非甾体分子，多以早期研发的化合物如GW4604 (WO2000037077)为参照设计与合成。一些FXR激动剂，包括OCA、EDP-305、cilofexor、 tropifexor、WAY-450和EYP001等，曾经或正在临床研究阶段。甾体类FXR激动剂(如OCA) 在临床中出现了瘙痒和对胆固醇代谢的影响(使血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，高密度脂蛋白降低)。其瘙痒作用被推测可能与其甾体母核对TGR5的激动有关(Alemi F, et al.The TGR5 receptor mediates bile acid-induced itch andanalgesia.J Clin Invest 2013:1513–1530)。非甾体类FXR激动剂被认为可能减轻和避免药物相关副作用，因此，是当前开发的重点。

目前在研FXR激动剂类药物都具有较强的疏水性，因此水溶性较差。

Novartis研发的LJN-452(tropifexor)是已报道的FXR激动活性最高的一个化合物，正处于临床II期，适应症为原发性胆管性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪肝炎。该化合物在临床试验中具有剂量依赖的药效关系，在药物的安全性评价中出现ALT/AST的瞬时升高，预示了存在一定的肝毒性(Clin.Pharm.Drug.Dev.2020,9(3).)。