[发明专利]多晶型物

说明书

本发明涉及N‑{6‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑2‑[2‑(甲基磺酰基)乙基]‑2H‑吲唑‑5‑基}‑6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑甲酰胺的结晶形式、其制备方法、包含其的药物组合物及其在疾病防治中的用途。

本申请是题为“N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的多晶型物”的第201780040919.5号发明专利申请的分案申请。原申请对应国际申请PCT/EP2017/059767，申请日为2017年4月25日，优先权日为2016年4月29日。

技术领域

本发明涉及N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺的结晶形式、其制备方法、包含其的药物组合物、中间体化合物及其在疾病防治中的用途。

背景技术

N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2H-吲唑-5-基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺对应于式(I)的化合物：

式(I)的化合物或式(I)化合物的B型多晶型物抑制白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)。

人IRAK4(白细胞介素-1受体相关激酶4)在免疫系统激活中起关键作用。因此，该激酶是用于开发炎症抑制物质的重要的治疗靶分子。IRAK4由许多细胞表达，并介导除TLR3外的Toll样受体(TLR)和由1L-1R(受体)、1L-18R、1L-33R和1L-36R组成的白细胞介素(1L)-1β家族的受体的信号转导(Janeway and Medzhitov,Annu.Rev.Immunol.,2002；Dinarello,Annu.Rev.Immunol.,2009；Flannery and Bowie,Biochemical Pharmacology,2010)。

IRAK4敲除小鼠或缺失IRAK4的患者的人细胞都不会对TLR(TLR3除外)和1L-1β家族的刺激起反应(Suzuki,Suzuki等人,Nature,2002；Davidson,Currie等人,The Journalof Immunology,2006；Ku,von Bernuth等人,JEM,2007；Kim,Staschke等人,JEM,2007)。

TLR配体或1L-1β家族的配体与各自受体的结合导致MyD88[髓样分化因子初次应答基因(88)]募集并与受体结合。从而，MyD88与IRAK4相互作用，导致形成活性复合物，所述活性复合物与激酶IRAK1或IRAK2相互作用并将其激活(Kollewe,Mackensen等人,Journalof Biological Chemistry,2004；Precious等人,J.Biol.Chem.,2009)。因此，NF(核因子)-kB信号途径和MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)信号途径被激活(Wang,Deng等人,Nature,2001)。NF-kB信号途径和MAPK信号途径的激活导致与不同的免疫过程相关的过程。例如，各种炎症信号分子和酶如细胞因子、趋化因子和COX-2(环氧化酶-2)的表达增加，且炎症相关基因如COX-2、IL-6、IL-8的mRNA稳定性增加(Holtmann,Enninga等人,Journal ofBiological Chemistry,2001；Datta,Novotny等人,The Journal of Immunology,2004)。此外，这些过程可能与特定细胞类型如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞和B细胞的增殖和分化有关(Wan,Chi等人,Nat Immunol,2006；McGettrick and J.O'Neill,BritishJournal of Haematology,2007)。