[发明专利]苯并恶唑类化合物制备方法及其在医药领域的应用

说明书

本发明提供了一种苯并恶唑类小分子化合物、该类化合物为Zeste基因增强子同源物2(EZH2)的抑制剂，可用于预防和/或治疗EZH2介导的相关疾病，如恶性肿瘤等。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种苯并恶唑类小分子化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在医药方面的应用。本发明公开了其作为Zeste基因增强子同源物2(EZH2)抑制剂，用于预防和/或治疗与EZH2相关的疾病，如恶性肿瘤等。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，近年来其发病率和死亡率一直呈上升趋势，已成为全球面临的严峻的健康问题。肿瘤的发生发展是一个多因素多阶段的演进过程，涉及到多种基因的突变及表观遗传改变。表观遗传学是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传表型的一种遗传学现象。多梳蛋白复合体(polycomb group protein,PcG)是参与染色质基因表观遗传负调控的重要蛋白因子，PcG家族包括多梳蛋白抑制性复合体1(PRC1)和多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)两种多聚复合物。Zeste基因增强子同源物2(EZH2)为多梳蛋白复合体(PcG)家族的核心成员，EZH2是组成PRC2蛋白复合物的一个催化亚基，在其功能中起核心作用。EZH2含有一个高度保守SET结构域，具有组蛋白甲基转移酶(Histone methyl transferase,HMT)活性，通过催化组蛋白的H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)修饰，然后触发PCR1复合物成分在特定基因位点聚集从而导致下游靶基因沉默，二这些靶基因涉及了多种生物学基本过程的调控，如细胞凋亡、细胞周期调节、细胞老化和分化等。目前研究表明，EZH2高表达于多种肿瘤组织中，与肿瘤的恶性进展、侵袭性和转移能力密切相关。

EZH2的高表达常与人类癌症晚期的进展及不良预后有关，如：前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、直肠癌、淋巴瘤等。EZH2的突变或缺失与肿瘤有关，如：弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、骨髓增生异常和骨髓增生性疾病等。目前，EZH2的Y641和A677突变增加了编码的蛋白的活性，导致H3K27me3水平增高，从而促进了淋巴瘤细胞的增殖。

综上所述，EZH2作为一种表观遗传酶参与肿瘤的发生和发展，EZH2抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景。

已经公开的EZH2选择性抑制剂包括WO2012005805、WO2012050532、WO2012118812WO2015143424A2 WO2016102493A1 WO2017084494A1和WO2018045971A1等。目前已经公开了一系列的EZH2抑制剂专利，但仍需要开发新的EZH2抑制剂来满足市场的需求。

本发明重新设计合成了一类EZH2抑制剂，经实验研究，该类化合物对EZH2靶点的选择性高，体内动物实验能表现出优异的药效作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐。

R⁰为-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基-NR^aR^b、-T⁰或-C_1-3亚烷基-T⁰；