[发明专利]一种肿瘤微环境响应的CO气体治疗剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤微环境响应的CO气体治疗剂及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域。所述肿瘤微环境响应的CO气体治疗剂包括UiO‑67纳米颗粒、MnBr(CO)₅和葡萄糖氧化酶GOx；其中：MnBr(CO)₅通过配位键修饰在UiO‑67纳米颗粒的骨架上，葡萄糖氧化酶GOx通过物理作用吸附在UiO‑67纳米颗粒的孔道内。本发明的CO气体治疗剂具有肿瘤微环境响应性的特性，通过肿瘤微环境内过表达的H₂O₂来实现CO气体的可控释放。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种肿瘤微环境响应的CO气体治疗剂及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，气体治疗蓬勃发展，成为癌症治疗的新兴领域。气体治疗是一种新兴的、且非常有应用前景的肿瘤治疗新策略。NO、H₂S和CO之类的气态信使分子的药理活性引起了科研人员的兴趣，这类气态信使分子被开发作为针对某些癌症和心血管疾病的新治疗方法，这些内源性气体具有特定的分子靶标、强大的生理功能调节功能，以及跨生物膜的高渗透性，因此与传统药物相比具有很大的优势。例如，在炎症和伤口愈合中很容易证明低剂量的CO (100-250 ppm)的有益作用，中等剂量的CO(250 ppm)在癌细胞而不是正常细胞中显着诱导促凋亡。尽管CO仍对正常细胞显示出强大的保护作用，但它对几种癌细胞具有抗增殖和促凋亡作用。然而，在控制向患病部位输送适当的CO浓度以及实时监测CO浓度以避免对正常组织和血液产生意料之外的系统性副作用方面，利用CO作为治疗剂面临着巨大的挑战。因此，如何实现气体分子的肿瘤靶向传输、可控气体释放、并辅助传统的肿瘤治疗方法进行减毒和增效，仍被认为是气体治疗应用于临床的一大挑战。

利用在非肿瘤组织中沉默而在肿瘤特异性代谢条件下被特异性激活的化学药物是一个有前景的方法，例如过度表达的酶、H₂O₂、过度产生的活性氧、乏氧的微环境。本发明通过利用纳米载体负载CO气体前药作为一种肿瘤微环境响应的CO气体治疗剂，可以实现CO气体在肿瘤部位的精准可控释放。

发明内容

本发明的目的是提供一种特异性强、可控释放且合成方法简单的肿瘤微环境响应性释放的CO治疗剂。

本发明的另一目的是提供上述CO气体治疗剂的制备方法及其应用。

为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

一种肿瘤微环境响应的CO气体治疗剂，包括UiO-67纳米颗粒、MnBr(CO)₅和葡萄糖氧化酶GOx；

所述MnBr(CO)₅通过配位键修饰在UiO-67纳米颗粒的骨架上，葡萄糖氧化酶GOx通过物理作用吸附在UiO-67纳米颗粒的孔道内。

肿瘤细胞内的葡萄糖在葡萄糖氧化酶GOx的催化作用下生成葡萄糖酸和H₂O₂；葡萄糖酸会降低肿瘤微环境的pH值从而促进UiO-67纳米颗粒发生降解，从而释放出MnBr(CO)₅，与肿瘤微环境内过表达的H₂O₂释放CO；同时H₂O₂可触发MnBr(CO)₅分解释放出Mn²⁺并与肿瘤细胞内的H₂O₂发生类芬顿反应(Fenton-like reaction)产生羟基自由基(•OH)。

进一步地，所述UiO-67纳米颗粒的直径为70-100nm。

上述CO气体治疗剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，采用高温溶剂热法制备UiO-67纳米颗粒；

步骤2，采用化学键合的方法将MnBr(CO)₅修饰到UiO-67纳米颗粒骨架上；