[发明专利]一种阿塔鲁伦的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿塔鲁伦的制备方法，包括：加成步骤，在碱性条件下，3‑氰基苯甲酸酯使用第一混合溶剂和盐酸羟胺反应得到式III中间体；缩合步骤，在第一有机溶剂中，将式III中间体与邻氟苯甲酸进行缩合反应得到式IV中间体；环合步骤，在第二有机溶剂中，以路易斯酸进行催化，式IV中间体进行分子内脱水得到式V中间体；酯水解步骤，在碱性条件下，式V中间体使用第二混合溶剂进行酯水解，即得。本发明以廉价原料经加成、缩合、环合和酯水解四大步骤，反应条件温和，工艺简单，成本低，有利于工业化生产。同时反应过程中的溶剂基本能回收，合成成本低，反应环境良好；另外纯化操作简单，且目标化合物阿塔鲁伦的总收率和产品纯度高。

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，尤其涉及一种小分子药物阿塔鲁伦的制备方法。

背景技术

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种X染色体隐性遗传疾病，主要发生于男孩。据统计，全球平均每3500个新生男婴中就有一人罹患此病。患者在学龄前就会因骨骼肌不断退化出现肌肉无力或萎缩，导致不便行走。囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)是一种致命的常染色体隐性疾病，主要临床症状为慢性梗阻性肺部病变，是白人中最常见的遗传性疾病之一。CF是由囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductanceregulator，CFTR)基因的突变引起的。这两类疾病患者的寿命都很短，严重影响生活质量。

虽然根治杜氏肌营养不良症和囊性纤维化症的药物尚未被发现，但是研发控制病情及改善患者生活质量的药物从未停止。

阿塔鲁伦(英文名称Ataluren，又名PTC-124)，化学名称为3-[5-(2-氟苯基)-1,2,4-恶二唑-3-基]苯甲酸，是由美国PTC治疗公司开发的一种口服实验药物，旨在通过创造功能性蛋白来纠正无义突变造成的杜氏肌营养不良症和囊性纤维化症。阿塔鲁伦的设计机理是使细胞在合成蛋白质时忽略基因突变造成的过早停止码，完成蛋白质合成的全过程。

专利文献WO2004091502A2及WO2008030570A1公开了阿塔鲁伦及其制备方法，后续又有专利US2017/362192；CN 106279057A及期刊(Drug of the future,2008,33(9),733；New Journal of Chemistry 2014,38,3062-3070；Adv.Synth.Catal.,2014,356,3074-3080；Russian Chemical Bulletin,2015,64,142-145)公开和报导了阿塔鲁伦不同的合成路线。

例如，专利CN106279057采用三苯基膦和等当量的卤化试剂在二乙氧基甲基硅烷和双(对硝基苯基)磷酸酯作为还原剂的条件下，关环生成阿塔鲁伦。该方法需要使用具有致癌毒性的I类溶剂——四氯化碳，且终产品需要柱层析纯化。

又如，专利CN111675672公开的制备阿塔鲁伦的方法，其采用邻氟苯甲酰氯为反应原料，但邻氟苯甲酰氯不稳定。其反应过程中的缩合步骤得到了中间体，该中间体在四丁基氟化铵的作用下关环得到阿塔鲁伦中间体，最后经过水解得到阿塔鲁伦，但实际上阿塔鲁伦的收率远远低于专利中报道的68％。更重要的是，采用四丁基氟化铵关环的反应机理还有待确认，其实际上是否能顺利进行中间体关环是值得怀疑的。

综上所述，现有技术中阿塔鲁伦的合成路线主要存在以下缺点：

1.反应路线长，总收率低；

2.合成过程中使用了昂贵的原料和贵金属催化剂，或采用高温、闷罐、氧化工艺，不适合工业化生产；

3.合成过程中会产生二氧化硫、氯化氢等气体，环境污染严重；

4.反应过程中，需要使用强致癌毒性的四氯化碳等有机溶剂；

5.最后纯化采用柱层析操作，无法实现工业化。

发明内容