[发明专利]CD4+

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及CD4⁺T细胞源性BACE1和/或前列腺素E2受体EP2和/或EP4作为阿尔茨海默病的治疗靶点的应用。本发明首次发现CD4⁺T细胞源性BACE1可以特异性剪切前列腺素合成酶前体蛋白mPGES2，进而促进mPGES2的成熟，成熟的mPGES2促进前列腺素PGE2的合成，从而导致CD4⁺T细胞的异常活化；同时，在AD患者及AD小鼠模型中也发现CD4⁺T细胞异常活化及BACE1的表达升高；同时，PGE2的受体EP2/EP4的拮抗剂能够改善阿尔茨海默病病理表型。因此CD4⁺T细胞源性BACE1和/或EP2和/或EP4可以作为治疗阿尔茨海默病的靶点，本发明为研究治疗阿尔茨海默病的新型药物提供了新的靶点。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及CD4⁺T细胞源性BACE1和 /或EP2和/或EP4作为阿尔茨海默病的治疗靶点的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是最常见的神经退行性疾病，也是最主要的痴呆类型，主要表现为认知和记忆功能障碍。尽管越来越多的证据表明AD病理从中年就开始沉积在大脑中，但临床上的病理症状一般发生在65岁之后。随着全球人口老龄化日趋严重，65岁人口的增长比例显著提升，导致AD的发生迅速增加。流行病学研究预测：从1997 年到2050年，65岁以上老龄人口将全球化增长，其中美洲从6300万增长到1.37亿、非洲从1800万增长到3.8亿、欧洲从1.13亿增长到1.7亿、亚洲则从1.72亿增长到4.35亿。60-64岁的人群中痴呆发病率不到1％，但是，随着年龄的增长，其发病率呈指数型增长，尤其是西方国家85岁以上人群的发病率将达到24％-33％。目前，AD具体病因仍然未知，对于 AD仍缺乏有效的治疗手段。

BACE1(β-site APP cleaving enzyme，β分泌酶)属于天冬氨酸蛋白酶家族，在脑内主要表达于神经元，它是由501个氨基酸构成的I型天冬氨酸蛋白酶，具有两个天冬氨酸蛋白酶活性位点基序，包括DTGS和DSGT，并且其中任意一个发生突变都将使BACE1失活。β-淀粉样蛋白(Amyloid-β peptide，Aβ)包括Aβ40和Aβ42沉积形成的淀粉样斑块是AD最显著的病理性特征之一，基于此而提出的淀粉样蛋白假说认为Aβ的异常沉积是导致AD发生的主要原因。而Aβ的产生正是由神经元中的淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)经过BACE1和γ-分泌酶依次剪切导致。因此，BACE1被视为AD治疗的靶标之一，以BACE1作为AD治疗靶点的临床实验越来越受到关注，但至今为止，几乎所有相关的临床实验都宣告失败了，其中一个可能原因就是该疗法为广谱性而非特异性的靶向抑制BACE1，从而导致了潜在的副作用和风险。

研究表明，BACE1同样在外周CD4⁺T细胞中存在表达。BACE1作为剪切酶，具有广泛酶切底物。膜结合前列腺素E2合成酶-2 (Membrane-bound prostaglandin E2 synthase-2，mPGES2)是BACE1的潜在剪切底物，BACE1通过剪切前体mPGES-2促进mPGES-2成熟，从而促进前列腺素E2(Prostaglandin E2，PGE2)的产生。PGE2是脂质代谢的关键性产物也是机体内最丰富的前列腺激素，可在生理或病理状态下通过自分泌或旁分泌的方式和靶细胞上的受体EP1、EP2、EP3和EP4特异性结合而发挥作用。PGE2在免疫系统中对CD4⁺T细胞具有重要的调控作用，并且CD4⁺T细胞只特异性表达PGE2受体EP2和EP4。

CD4⁺T细胞是机体发生适应性免疫应答的关键细胞，在免疫应答中发挥了承上启下的中枢作用。CD4⁺T细胞可通过释放细胞因子和趋化因子诱导增强巨噬细胞对病原体的清除功能，招募中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞到感染和炎症部位、辅助B细胞产生抗体、抑制过度免疫反应等发挥效应。