[发明专利]一种托匹司他的制备方法

说明书

本发明提供了一种托匹司他的制备方法，涉及药物合成技术领域。该托匹司他的制备方法包括以下步骤：4‑氰基吡啶在溶剂、碱性试剂下与水合肼保温搅拌反应得到中间体1；4‑吡啶甲酸在酸性试剂、双氧水下加热搅拌反应得到异烟酸氮氧化物；中间体1与异烟酸氮氧化物在溶剂、缩合剂催化条件下保温搅拌反应得到中间体3；中间体3在溶剂、氰化物条件下，氮气保护，加热搅拌反应得到中间体4；中间体4在酸性试剂下回流反应，降温至室温，过滤得到托匹司他固体。本发明经肼解、氧化、缩合、氰化和环化得到托匹司他，该制备方法选择异烟酸和4‑氰基吡啶作为起始物料，生产成本低、收率高、纯度高、三废较少，适合于工业化生产托匹司他及其中间体。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种托匹司他的制备方法。

背景技术

托匹司他(Topiroxostat，化学名：4-[5-(4-吡啶基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-氰基)，由日本富士药品株式会社研发，于2013年8月获日本厚生省批准并首次于日本上市，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的治疗新药。托匹司他属于新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要是通过连接到氧化氢化中间体上，另外还能与氨基酸残基作用来抑制尿酸的形成。

日本株式会社富士药品在中国申请的专利CN104411686B公开了一种托匹司他的制备方法：

4-氰基吡啶N-氧化物(2)与异烟肼在碱金属醇盐的存在下反应得到化合物⑶，在氰化剂的存在下氰化反应得到化合物⑷，然后在酸催化剂的作用下闭环反应得到目标分子。4-氰基吡啶N-氧化物不易获得，且市场价格较高，从而导致最终生产成本较高。

上海医药工业研究院在中国申请的专利CN105348264B公开了一种制备方法:

由异烟酸甲酯氧化得到化合物III、化合物III肼解得化合物Ⅳ，化合物Ⅳ与4-氰基吡啶在醇碱条件下反应得到化合物Ⅵ,然后上氰基得到化合物Ⅶ，再在酸性条件下关环得到托匹司他目标分子。化合物Ⅳ的过程中需要化合物III在60℃、氮气保护下肼解得到，生产条件较严格，肼解效率容易受到影响。

开封制药(集团)有限公司在中国申请专利CN107266423B公开了一种托匹司他合成方法：

该方法以4-氰基吡啶为起始原料，通过双氧水氧化制得中间体1，再与甲醇钠、氯化铵反应生成中间体2，中间体2与4-氰基吡啶在溴化亚铜、碳酸钠作用下发生成环反应生成中间体3，中间体3与三甲基氰硅烷发生氰基化反应生成托匹司他。但是最后一步氰基取代反应收率低，较难提纯获得托匹司他晶体。

因此开发高收率、高纯度、三废较少的适合于工业化生产的托匹司他及其中间体制备方法具有重要意义。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种托匹司他的制备方法。

本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：

一种托匹司他的制备方法，托匹司他的化学反应式如下：

该托匹司他的制备方法包括以下步骤：

a.4-氰基吡啶在溶剂、碱性试剂下与80％的水合肼保温搅拌反应2.5～4h，后处理得到中间体1；

b.4-吡啶甲酸在酸性试剂、30％双氧水下加热搅拌反应2.5～4h，后处理得到异烟酸氮氧化物；

c.中间体1与异烟酸氮氧化物在溶剂、缩合剂催化条件下保温搅拌反应，反应液后处理得到中间体3；

d.中间体3在溶剂、氰化物条件下，氮气保护，加热搅拌反应，后处理得到中间体4；