[发明专利]一种放射性同位素碳-14标记依鲁替尼及其合成方法

权利要求书

1.一种放射性同位素碳-14标记依鲁替尼的合成方法，其特征在于包含以下步骤：

S1：在惰性气体保护和反应温度＜-70 ℃的低温情况下，4-苯氧基苯基锂(1)与由[¹⁴C]碳酸钡释放的[¹⁴C]CO₂反应制备4-苯氧基苯[¹⁴C]甲酸(2)；

S2：在惰性气体保护和0~80 ℃的反应温度下，4-苯氧基苯[¹⁴C]甲酸(2)与二氯亚砜或草酰氯反应制得4-苯氧基苯[¹⁴C]甲酰氯；所得酰氯与钠氢、丙二腈在四氢呋喃中反应3~15h，经常规后处理和柱层析纯化得到2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[¹⁴C]亚甲基)丙二腈(3)；

S3：在惰性气体保护和0~30 ℃的反应温度下，中间体2-(羟基-(4-苯氧基苯基)[¹⁴C]亚甲基)丙二腈(3)、三甲基硅重氮甲烷和有机碱在乙腈中搅拌12~48 h，反应结束；以稀盐酸调节反应液至弱酸性（pH约为6），经常规后处理和柱层析纯化得到2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[¹⁴C]亚甲基)丙二腈(4)；

S4：在惰性气体保护和50~100 ℃的反应温度下，中间体2-(甲氧基-(4-苯氧基苯基)[¹⁴C]亚甲基)丙二腈(4)与水合肼在低级醇中搅拌1~3 h；经常规后处理和柱层析纯化获得5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-¹⁴C]吡唑-4-氰(5)，所述低级醇选自甲醇、乙醇或丙醇中的一种或者几种；

S5：在惰性气体保护和80~200 ℃的反应温度下，中间体5-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-¹⁴C]吡唑-4-氰(5)与甲酰胺进行反应；反应结束后，反应混合物经常规后处理可获得中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-¹⁴C]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6)；

S6：在惰性气体保护和-5~30 ℃的低温反应下，将中间体3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-¹⁴C]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(6)与(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶、三苯基膦和偶氮二甲酸二异在四氢呋喃中反应；反应结束后，经常规后处理和柱层析纯化获得(R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-¹⁴C]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7)；

S7：在10~40 ℃反应温度下下，中间体(R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-¹⁴C]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7) 在酸性的四氢呋喃溶液或二氯甲烷溶液中脱保护基；反应结束后，经常规后处理和柱层析纯化获得(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-[3-¹⁴C]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(8)；

S8：在惰性气体保护和0~30 ℃反应温度下，中间体(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-[3-¹⁴C]吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(8)、三乙胺、烯丙基酰氯于二氯甲烷中反应；反应结束后，经常规后处理和柱层析纯化获得(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-[3-¹⁴C]吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(9)。