[发明专利]硝唑尼特及其衍生物在制备预防和治疗骨破坏性疾病药物中的用途

说明书

本发明公开了硝唑尼特及其衍生物在制备预防和治疗骨破坏性疾病药物中的用途。所述的硝唑尼特衍生物为通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。研究发现硝唑尼特在体外实验中可显著抑制破骨细胞的发生和破骨细胞的骨吸收活性，体内实验证实硝唑尼特可阻止卵巢切除小鼠导致的骨量丢失，以及抑制胶原诱导关节炎模型鼠关节骨的破坏。此外，本发明发明人进一步合成了多种硝唑尼特的衍生物，并对这些衍生物的活性进行了研究，结果发现，这些衍生物能够显著抑制破骨细胞生成，其中化合物14、15、16以及24效果相对更佳。本发明的提出为骨破坏性疾病的预防和治疗提供了新的药物选择，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种硝唑尼特及其衍生物的新用途，特别涉及硝唑尼特及其衍生物在制备治疗和预防骨破坏性疾病药物中的用途。本发明属于医药技术领域。

背景技术

硝唑尼特(nitazoxanide，NTZ，结构式见a)是一种具有苯酰胺基噻唑结构的化合物，给药后在体内快速水解为其活性代谢产物替唑尼特(Tizoxanide，TIZ，结构式见b)。1996年该化合物首次作为抗寄生虫药在墨西哥上市。2002年美国FDA批准该药用于治疗1～11岁儿童的隐孢子虫病、蓝氏贾第鞭毛虫病等肠道原虫病，并以商品名Alinia口服混悬液投放美国市场。2004年7月批准该药在成人中用于治疗由隐孢子虫病、蓝氏贾第鞭毛虫引起的腹泻。硝唑尼特成为第一个被FDA批准专门用来治疗隐孢子虫感染的药物，也是40年来首次被批准用于治疗蓝氏贾第鞭毛虫感染引起腹泻的药物。

在硝唑尼特的抗菌方面，后续的系列研究发现其不仅仅是发挥抗原虫的作用，它还可以有效的抑制难辨梭菌、结核分枝杆菌及幽门螺旋杆菌的生长，同时它还具备抗病毒的作用。

在生物学功能方面，近些年的研究发现硝唑尼特可显著抑制c-Myc的活性，诱导肿瘤细胞的凋亡，发挥抗肿瘤作用。最近研究发现硝唑尼特可抑制胶质瘤细胞的晚期凋亡促进ING1诱导的细胞周期阻滞，为胶质瘤的治疗提供了新的选择。有关硝唑尼特生物学功能探讨研究显示，它不仅可以通过抑制PI3K/AKT/IκB/NFκB信号通路改善阿尔茨海默病小鼠模型的学习和记忆损伤情况，而且可以通过作用于肝脏的PPAR-γ受体改善糖尿病大鼠的胰岛素抵抗。除此之外，研究显示硝唑尼特可通过抑制NFκB和MAPK信号通路的活化，从而抑制LPS刺激的RAW264.7细胞释放IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性细胞因子，提示该药物有一定的抗炎作用。2020年新近研究发生NTZ可通过抑制JAK2/STAT3信号通路活化发挥抑制结肠癌细胞增殖的作用。总之，硝唑尼特具备多样的生物学活性，具备治疗感染、肿瘤及炎症相关性疾病的潜能。

本发明发明人通过研究发现硝唑尼特在体外实验中可显著抑制破骨细胞的发生和破骨细胞的骨吸收活性，体内实验证实硝唑尼特可阻止卵巢切除小鼠(经典的骨质疏松动物模型)导致的骨量丢失，以及抑制胶原诱导关节炎(经典的类风湿关节炎动物模型)模型鼠关节骨的破坏。此外，本发明发明人进一步合成了多种硝唑尼特的衍生物，并对这些衍生物的活性进行了研究，结果发现，这些衍生物能够显著抑制破骨细胞生成，其中化合物14、15、16和24效果相对更佳。

本发明的提出为骨破坏性疾病的预防和治疗提供了新的药物选择，具有广阔的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的预防和治疗骨破坏性疾病的药物。具体的，本发明的目的在于提供硝唑尼特及其衍生物在制备预防和治疗骨破坏性疾病药物中的用途。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

首先，本发明提出了硝唑尼特或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备预防和治疗骨破坏性疾病药物中的用途。

其次，本发明还提出了硝唑尼特衍生物在制备预防和治疗骨破坏性疾病药物中的用途，其中所述的硝唑尼特衍生物为通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：