[发明专利]递归生成大阶数行限制覆盖阵列的药物临床试验设计方法

说明书

本发明公开了一种药物临床试验方案的递归设计方法，涉及医学检验领域。首先将测试用例转化为行限制覆盖阵列，然后在小阶数的一般覆盖阵列和小阶数行限制覆盖阵列的基础上，用递归方法来生成覆盖强度为2的大阶数行限制覆盖阵列，进而得出具体的临床试验方案。与直接构造大阶数覆盖阵列的方法相比，本发明仅对小阶数阵列进行搜索，时间效率较高，通过递归构造可以充分利用已有的测试方案，提高效率，节约资源，本发明利用小阶数的行限制覆盖阵列(CARL)递归生成大阶数的行限制覆盖阵列，比直接构造大阶数覆盖阵列难度小，也不需要长时间的计算机搜索，实现效率较高。

技术领域

本发明涉及医学检验技术领域，尤其涉及一种递归生成大阶数行限制覆盖阵列的药物临床试验设计方法。

背景技术

新药的研发往往是耗时、耗资巨大的系统工程。在经过对疾病的发病机理做反复论断和检测后，科研人员需从数十万种化合物选出合适的化合物进行完善，根据人体环境的特点不断降低毒性、增强针对性，从2-3年的实验室研发，再到2-5年的动物实验，接着便会进入为期三期的临床试验，中间任何一个环节出现意外，都意味着整个环节的推倒重来。新药的这种研发特点，导致了研发成功率低、研发时间长达十余年和研发成本平均数十亿美元的现象在行业普遍存在。而在整个研发环节中，临床试验的支出往往占项目总支出的一半以上，甚至达到七成，因此，在保证可靠性的前提之下，如何降低临床成本便是重要的研究课题。

根据临床试验目的的不同，不同的临床试验设计方法被学者提出，典型的方法如正交设计、均匀设计等。近年来，也有学者受到软件测试领域的组合测试方法的启发，用覆盖阵列来辅助设计临床试验方案。

在药物临床试验中，需要测试不同药物之间药效是否相互影响，采用“覆盖阵列”的方式设计测试方案，可以用尽量少的试验次数完成测试，然而由于药物的特殊性，试药志愿者每一次能够同时服用的药物数量有严格的限制，这衍生出了新的组合结构“带有行限制的覆盖阵列”，用来设计实际可行的临床测试方案。这里所提到的“覆盖阵列”CA(N；t,k,v)为一个N×k的矩阵，满足对任意的N×t阶子矩阵，每一个t排列至少出现1次，；若进一步满足每一行有w个非空元素，k-w个空值元素(记为“-”)，则称其为有行限制w的行限制覆盖阵列CARL(N；t,k,v:w)。这里k表示有k类药物需要测试，每一类有v种可能的选择方式，w为能够同时服用的药物数量，t称为交叉覆盖的强度，阵列的每一行即代表一次测试，我们需要在满足覆盖交叉测试的基础上，尽可能减少测试次数N。

关于覆盖阵列和行限制覆盖阵列，不同学者提出了各种构造方法。一类是基于数学原理的方法，如组合设计构造法，差方法等，这些数学构造法对于某些特定参数设定下能够得到一类好的构造，然而无法对一般参数的结构进行构造；另一类方法基于计算机搜索，搜索算法较少考虑数学结构，其可以给出一般参数下的可行解，如贪心法、粒子群算法等，对小阶数结构可以得到较好构造，然而对大阶数结构，耗时巨大，在计算时间有限的的情况下可行解的质量往往难以保证。

发明内容

本发明旨在提供一种在测试两种药品(覆盖强度t＝2)的互相影响时，不直接构造大阶数的行限制覆盖阵列(CARL)，而在已有的小阶数覆盖阵列和行限制覆盖阵列(CARL)的基础上，递归生成大阶数的行限制覆盖阵列的药物临床试验设计方法。

本发明的递归生成大阶数行限制覆盖阵列的药物临床试验设计方法，包含以下步骤：

步骤1、将临床试验方案转化为行限制覆盖阵列设计问题；

步骤2、构造行数较少的行限制覆盖阵列和一般覆盖阵列，利用递归方法，生成大阶数行限制覆盖阵列；

步骤3、将生成的行限制覆盖阵列转化为实际的临床试验方案。