[发明专利]Nrf2活化剂及其在制备药物/保健食品/膳食补充剂中的应用

说明书

本发明属于医药保健食品制备技术领域，具体涉及一种Nrf2活化剂及其在制备药物/保健食品/膳食补充剂中的应用。所述Nrf2活化剂包括化合物I和中药提取物；所述化合物I与所述中药提取物的质量比为1‑10：0.5‑5；所述中药提取物为黄芪提取物、党参提取物、丹参提取物、山药提取物中一种或多种。其和药学上可接受的载体或赋形剂制备预防或治疗糖尿病肾病的药物/保健食品/膳食补充剂。该Nrf2活化剂能靶向激活Nrf2信号通路，显著抑制胶原蛋白的积累和氧化应激，防治糖尿病肾病。

技术领域

本发明属于医药保健食品制备技术领域，具体涉及一种Nrf2活化剂及其在制备药物/保健食品/膳食补充剂中的应用。

背景技术

糖尿病肾病是糖尿病病人最重要的合并症之一，在我国的发病率呈上升趋势。成人2型糖尿病患者糖尿病肾病患病率为10-40％，是导致全世界1型或2型糖尿病患者死亡的主要原因。由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦发展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手，因此及时防治对于延缓糖尿病肾病的意义重大。越来越多的研究表明，糖尿病肾病的特征是基底膜增厚，肾小管和肾小球肥大以及细胞外基质(ECM)的积累。这些异常的病理改变是由多种因素的复杂相互作用引起的。活性氧(ROS)的积累可导致血管内皮异常并促进转化生长因子(TGF)-β1的表达，从而促进糖尿病性肾病的纤维化。用抗氧化剂抑制氧化应激可以有效减少高糖(HG)诱导的ECM沉积和纤维化，从而改善糖尿病性肾病。转录因子核因子E2相关因子2(Nrf2)被称为细胞防御系统的主要调控者，在调节细胞防御系统中起着至关重要的作用，特别是在氧化应激调节中。像Kelch一样的ECH相关蛋白1(Keap1)被称为Nrf2的主要阻遏蛋白。抑制Keap1可以抑制Nrf2的降解，导致Nrf2的核易位，随后诱导各种抗氧化基因的转录并激活细胞防御系统。改善Nrf2活性可以提供针对各种慢性疾病(包括糖尿病性肾病)的保护。目前肾脏疾病的治疗方式以血液透析或肾移植，药物疗法为主。一旦患者肾功能不全，则需要长期依靠血液透析来维持肾功能，但此方法仅仅是从血中除去由肾脏功能障碍而潴留在体内的代谢物，无法恢复严重障碍的肾脏机能。因此开发能够有效治疗肾脏疾病，特别是能够早期防治肾脏疾病的药物仍然是亟待解决的技术问题。目前常用药物主要是对症治疗药物，比如治疗糖尿病、高血压、高脂血症的药物，或者使用免疫抑制剂、利尿剂等。这些主要通过利尿、减少尿蛋白来恢复肾脏机能。但是长期使用药物也会产生肝损伤、胃肠功能紊乱、骨髓抑制等明显副作用。所以安全有效的肾脏疾病治疗药物还需要进一步开发。目前上市的糖尿病肾病药多以控制血糖、抗凝、控制血压、减少尿蛋白的药物为主，针对性不强，效果不佳，而且药物长期服用，都会产生副作用；单纯中药治疗起效慢，效果不明显。

所以，目前急需一种精准靶向且安全有效的药物来安全有效的预防或治疗糖尿病肾病。

发明内容

有鉴于此，本发明在于提供一种Nrf2活化剂，该Nrf2活化剂可以有效激活Nrf2信号通路。

通过激活Nrf2信号通路，可以增加细胞核Nrf2蛋白表达，降低肾组织中胶原蛋白I(Collagen I)，TGF-β1，Keap1蛋白表达水平，抑制胶原蛋白的积累和氧化应激显著减轻了STZ诱导的糖尿病肾病，从而降低总胆固醇(TC)，总甘油三酸酯(TG)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，β2-微球蛋白(β2-MG)，血尿素氮(BUN)和肌酸酐(CR)的水平、尿白蛋白与肌酸酐的比值(UACR)降低，从而预防或治疗糖尿病肾病。

中医认为糖尿病肾病的主要病理机制是气阴两虚、肾虚血瘀、以虚为主，兼夹水湿、浊毒、火热等实邪。中医常用治疗糖尿病肾病的重要有黄芪、丹参、白芍、大黄等，但单独使用中药起效较慢，效果不明显。

所述Nrf2活化剂包括化合物I和中药提取物；所述化合物I与所述中药提取物的质量比为1-10：0.5-5；所述中药提取物为黄芪提取物、党参提取物、丹参提取物、山药提取物中一种或多种；所述化合物I的结构式如下式I，