[发明专利]人PCID2蛋白在制备或筛选抗肿瘤药物中的应用及具有抗肿瘤活性的化合物

说明书

本发明属于生物技术和基因治疗技术领域，具体涉及一种人PCID2蛋白在制备或筛选抗肿瘤药物中的应用及抗肿瘤化合物。本发明发现PCID2基因促进肿瘤细胞增殖、调控细胞周期，是调节肿瘤发生发展的关键分子，可作为制备或筛选抗肿瘤药物的靶点蛋白；同时本发明以人PCID2蛋白为靶点蛋白，通过分子对接技术筛选出了一类靶向PCID2蛋白的抗肿瘤化合物，所述化合物能够显著抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。

技术领域

本发明属于癌症精准医疗新靶点及药物技术领域，具体涉及一种人PCID2蛋白在制备或筛选抗肿瘤药物中的应用及具有抗肿瘤活性的化合物。

背景技术

肿瘤是一种细胞损伤或恶变而无限增殖的疾病，其中肝癌是常见的恶性肿瘤之一，在全球肿瘤发病率中占第六位、死亡率占第四位。我国每年新发肝癌约占全世界的50％以上。肝癌发病隐匿，早期症状不明显，且发生肝内外转移率高，预后极差。肿瘤化疗是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。然而，耐药性、尤其是获得性多药耐药性已成为当前肿瘤化疗的主要障碍。绝大多数应用于临床的肿瘤化疗药物是通过诱导肿瘤细胞凋亡而产生治疗效果的，因此，抗凋亡途径是肿瘤细胞发生耐药的主要机制。

细胞DNA的活跃复制及有丝分裂的快速循环是维持肿瘤异常增殖的基础，细胞周期特异性靶向治疗也因此被视为最有前途的抗癌策略。但目前临床批准使用的药物由于毒副作用强、靶点特异性差，使针对细胞周期的抑制剂在肿瘤临床治疗中的应用效果令人不满。在正常细胞中，DNA合成复制发生在G0/G1及S期，但肿瘤细胞高强度的DNA复制压力可异常激活染色体脆性位点(common fragile sites,CFSs)，使DNA复制发生在细胞周期的各个节点，尤其M期，以维持基因组稳定性及质量，这是肿瘤细胞DNA复制的独有特征及缺陷。若能找到协调DNA复制压力的关键靶点，可彻底破坏肿瘤细胞DNA的稳定性，继而从根本上抑制细胞增殖。基于特异性靶向肿瘤细胞DNA合成的动态新疗法有希望改善肿瘤的治疗结局，对应的细胞周期特异性多靶点天然小分子抑制剂的研发为肿瘤的临床治疗重建了希望。

目前抗肿瘤的化疗药物由于较强的毒副作用，且特异性和靶向性差，在治疗中仍然存在缺陷。在肝癌治疗领域，尽管使用索拉非尼、索凡替尼和瑞戈非尼对晚期肝癌治疗有一定疗效，但各有缺陷。未来通过靶向HIF-1α、RAAS等细胞生长特异性的多功能分子/通路的拮抗剂研发将对提高肝癌疗效及延长预后具有重要意义。

天然药物及其衍生物在肿瘤等重大疾病的治疗中具有广谱的生物学特性，且毒副作用低，在肿瘤特异性靶点拮抗剂的研发方面优势明显。因此，多靶点天然小分子抑制剂开发是肿瘤分子靶向治疗的前景方向，但由于缺乏特异性功能靶点，使得高效拮抗剂的结构性优化无从着手。

PCID2是调节细胞周期检查点的关键转运蛋白。本发明发现PCID2基因促进肿瘤细胞增殖、调控细胞周期，是调节肿瘤发生发展的关键分子，可作为筛选抗肿瘤药物的靶点蛋白，用于抗肿瘤药物的筛选；同时本发明通过分子对接技术筛选出了一类靶向PCID2分子的抗肿瘤化合物，所述抗肿瘤化合物能够显著抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，具有显著的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种调节肿瘤细胞增殖的关键因子PCID2的新用途，探索肿瘤治疗的新靶点，具体方案为：

第一方面，本发明提供了一种人PCID2蛋白在制备或筛选抗肿瘤药物中的应用。

优选地，所述肿瘤为消化系统肿瘤。

优选地，所述肿瘤为肝癌。

优选地，所述人PCID2蛋白的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示。

第二方面，本发明提供了一种抗肿瘤的药物，所述药物是以人PCID2蛋白为靶点，抑制人PCID2蛋白表达的药物；

或，所述药物是以人PCID2蛋白为靶点，阻断人PCID2蛋白与无序蛋白DSS1结合的药物；