[发明专利]使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法

说明书

本发明属于制药工程技术领域，具体为使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法。本发明使用的微反应系统包括微混合器和微通道反应器以及背压装置，制备时将原料（1R,2R）‑2‑氨基‑1‑（4‑（甲磺酰基）苯基）丙烷‑1,3‑二醇的溶液与二氯乙酸甲酯的碱溶液分别用泵同时注入微反应器进行缩合反应，反应产物经浓缩、重结晶、过滤、洗涤、干燥，得到甲砜霉素产物。本发明提供的方法，反应时间仅几分钟，产物甲砜霉素的收率大于99%，纯度大于99%，操作方便，连续可控，无放大效应，工艺过程效率高，具有很好的工业化应用前景。

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及一种连续制备甲砜霉素的方法。

背景技术

化学结构式为（I）所示的甲砜霉素是美国Cutler研究小组于1952年首次人工合成的β-氨基醇类广谱抗生素（J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 5475-5481）。

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甲砜霉素具有抗菌活性强、吸收快、药效持久、毒性较小的特点，临床上主要用于伤寒、痢疾、呼吸道感染、尿道感染、肝胆系统感染、肠道感染、外科感染、布氏菌病和脑膜炎等症。其在蓄禽疫病的防治上效果显著，主要用于控制牛、家禽的呼吸道和胃肠道感染，以及用于治疗猪、绵阳和鱼类的多种感染性疾病。Cutler研究小组（J. Am. Chem. Soc.,1953, 75, 4330-4333）报道（1R,2R）-2-氨基-1-（4-（甲磺酰基）苯基）丙烷-1,3-二醇与二氯乙酸甲酯缩合以88%的收率得到甲砜霉素，但反应需要在100℃的高温条件下进行，反应条件苛刻，能耗高，不利于工业化生产。林国强等（Tetrahedron, 2008, 64, 7822-7827）报道在三乙胺的存在下，（1R,2R）-2-氨基-1-（4-（甲磺酰基）苯基）丙烷-1,3-二醇与二氯乙酸乙酯缩合以100%的收率得到甲砜霉素，并且反应温度降低至30℃。但此法需要添加大量的三乙胺，并且反应时间过长。

近年来，由于微反应系统的诸多优势日益受到科学家和研究技术人员的关注，广泛应用于有机合成和制药领域。与传统釜式反应设备相比，微反应器的高效传质传热和整个反应体系的流动性促使反应高效转化，大大提高产物的收率和纯度。此外，通过增加微反应管道的数量、延长管道长度或增大微反应管道内径，可以轻易地实现反应放大。因此，基于现有制备甲砜霉素存在的问题，开发一种反应时间短、收率高、制备成本低、能耗低和工艺过程效率高的连续化制备方法是本领域技术人员迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法。相比现有的制备方法，本发明方法的反应时间极大地缩短，工艺过程的自动化程度和效率显著提高，能耗大幅降低，安全性极大提升，易于工业化应用。需特别指出，使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法迄今无任何文献报道。

本发明提供的使用微反应系统连续制备甲砜霉素的方法，所述微反应系统包括依次连通的微混合器和微通道反应器以及背压装置，所述方法具体步骤如下：

（1）将（1R,2R）-2-氨基-1-（4-（甲磺酰基）苯基）丙烷-1,3-二醇（II）溶于有机溶液，并与二氯乙酸甲酯的碱溶液同时输送到微混合器内，进行混合，流出微混合器的混合反应物料紧接着直接进入微通道反应器内，进行连续缩合反应；

（2）收集从所述微反应系统流出的反应混合液，经分离纯化处理得到目标产物甲砜霉素；

其中，所述甲砜霉素为式（I）所示的化合物，所述（1R,2R）-2-氨基-1-（4-（甲磺酰基）苯基）丙烷-1,3-二醇为式（II）所示的化合物；反应式为：

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本发明中，所述碱可以是无机碱或有机碱；

优选地，所述无机碱是氨水或水合肼；