[发明专利]一种蝶啶酮类化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种蝶啶酮类化合物，该化合物的化学结构如下式(Ⅰ)所示。本发明所述的蝶啶酮类化合物能够抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)，特别是CDK4、CDK6，控制乳腺、宫颈或结肠肿瘤细胞增殖的效果显著，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及含氮杂环化合物，具体涉及蝶啶酮类化合物，该化合物可以抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，具有抗肿瘤活性，适用于制备抗肿瘤药物。

背景技术

癌症是一个巨大的全球卫生负担，几乎影响到每个区域和社会经济水平。它是全球第二大死亡原因，成为全球死亡率最高的疾病，而攻克癌症仍然是现代医学的一个巨大挑战。癌症分为很多种类。从全球来看，其中乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，主要集中在女性。抑制并治疗乳腺癌成了人们关注的焦点。由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命，这给乳腺癌的治疗带来了困难。科学家在不同的领域采用了不同的手段努力去解决这个问题，目前有手术、放射治疗、系统治疗和个性用药等方法。近年来，随着对细胞致癌研究的不断深入，恶性肿瘤细胞内关于信号转导、周期调控、凋亡诱导、血管生成等各种基本生命活动机制正在被逐步阐明。然而现今临床上使用的抗肿瘤药物虽然具有一定疗效，但仍然存在选择性差、毒副作用大、易出现耐药性等问题，因此，寻找高效、高选择性和低毒广谱的抗癌药物是目前抗癌药物开发的主要方向。

细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶(CDKs)在细胞分裂周期、转录、DNA损伤反应和神经元功能等多条通路中发挥着重要作用，尤其在细胞周期调控中发挥着不可替代的作用。CDK激活的主要机制是与其相应的细胞周期蛋白伴侣结合。CDK和细胞周期蛋白之间的紧密合作往往能保证高度调控的细胞周期进程，使四个细胞周期时相(G1、S、G2和M)正常有序。CDK4/6在许多肿瘤细胞中都有过表达，如乳腺癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤。抑制CDK4/6有望成为阻断肿瘤生长的有效途径。近年来上市的CDK4/6抑制剂如Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib已被证明具有良好的疗效和可控的安全性。然而，其临床使用中产生的耐药性问题已越来越严重。因此，提高小分子激酶抑制剂临床有效率已经成为了当前抗肿瘤靶向药物研发的热点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种蝶啶酮类化合物，该化合物控制宫颈癌、结肠癌或乳腺肿瘤细胞增殖的效果显著。

本发明解决上述技术问题的方案如下：

一种蝶啶酮类化合物，该化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示：

上述蝶啶酮类化合物的具体名称为4-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基氨基)-苯磺酰胺。

上述蝶啶酮类化合物的制备方法包括以下步骤：

(1)将化学式II所示的2,4-二氯-5-硝基嘧啶和化学式III所示的环戊基胺按照下式(V)反应，制备得化学式IV所示的2-氯-N-环戊基-5-硝基嘧啶-4-胺：

(2)将化学式(IV)所示的2-氯-N-环戊基-5-硝基嘧啶-4-胺和化学式VI所示的4-氨基苯基磺酰胺按照下式(VIII)反应，制备得到化学式(VII)所示的4-(4-环戊基氨基-5-硝基嘧啶-2-基-氨基-)苯基磺酰胺：

(3)将化学式(VII)所示的4-(4-环戊基氨基-5-硝基嘧啶-2-基-氨基-)苯基磺酰胺按照下式(IX)反应，制备得到化学式(I)所示的4-(8-环戊基-7-氧代-7,8-二氢蝶啶-2-基氨基)-苯磺酰胺：