[发明专利]阿哌沙班中间体的合成方法

说明书

本发明提供了阿哌沙班中间体的合成方法，通过改变阿哌沙班中间体的反应条件，得到高收率的阿哌沙班中间体Ⅱ，进而提高了阿哌沙班的产率；具体将原料a与b经碱催化在甲苯溶液中发生加成反应，反应完成后在酸作用下进行消除反应，后经萃取，洗涤，浓缩，精制等过程得终产物Ⅱ。

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，尤其涉及一种能提高阿哌沙班中间体收率的工艺方法。

背景技术

新型抗菌药物阿哌沙班，英文名Apixaban，化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)-苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，CAS号：503612-47-3，具有如下结构(Ⅰ)，是施贵宝与辉瑞全球战略性合作联合开发并销售抗凝血的产品，直接作用于凝血因子Ⅹa。2011年5月在欧盟上市，用于预防和治疗髋关节或膝关节置换术中出现的静脉血栓栓塞，被认为是一只具有“重磅炸弹”潜力的药物。2013年4月正式在中国上市。

目前阿哌沙班的合成工艺所述如下美国专利US8884016提出了经由1-(4-碘苯基)哌啶-2,3-二酮合成阿哌沙班的技术路线。

此技术路线只是提及了合成方案，并未有具体实施。

Bristol-MyersSquibb公司于2003年公开的WO2003049681中描述的另一条合成路线为

此工艺反应操作复杂，辅助原料用量过大，不利于成本节约和工业化生产。阿哌沙班反应收率低于50％。

CN105218544A提出一种更为简便的路线合成阿哌沙班。

多数合成阿哌沙班的工艺路线中都会有中间体Ⅱ的形成，且其收率高低是影响阿哌沙班收率的关键。

发明内容

本发明提供了阿哌沙班中间体的合成方法，所述的阿哌沙班中间体为化合物II，化合物II的合成路线好下：

合成步骤为：

(1)将起始反应物a与b溶解在甲苯溶液中，经三乙胺催化，发生加成反应；a与b的质量比为1:0.94；加成反应先在温度55-65℃反应3-3.5小时，再升温至90-100℃反应4小时，反应完成后降为20-30℃；

(2)反应完成后加入二氯甲烷溶液，在稀盐酸作用下进行消除反应；

(3)后经萃取，洗涤，浓缩，精制过程得化合物Ⅱ。

所述的精制所用溶剂为甲苯和乙酸乙酯按重量比5.3:7的混合溶剂，精制温度70-80℃，搅拌1.5-2小时，后降至0-10℃保温搅拌1-1.5小时。

具体实施方式

下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1

在四口瓶中加入甲苯(119.8g)和三乙胺(6g)、a(7g)、b(6.6g),升温至55℃，在此温度下搅拌3小时，后升至90℃，搅拌反应4小时。反应完成后降温至20℃。将浓盐酸与纯化水按1:1.57配置成一定浓度稀盐酸，向四口瓶中加入107.1g二氯甲烷，将配制好的稀盐酸加入反应瓶中，保持20℃反应2小时。反应完成后用二氯甲烷和纯化水萃取，有机层浓缩至无液体蒸出后结束蒸馏。后加入甲苯(26.5g)和乙酸乙酯(35g)保持70℃反应1.5小时，后降温至0℃，搅拌1小时。抽滤洗涤干燥得产品Ⅱ7.69g,收率80％。