[发明专利]一种温度敏感型多肽封装的介孔氧化硅智能药物载体及其制备

说明书

本发明提供一种温度敏感型多肽封装的介孔氧化硅智能药物载体及其制备。该载体由温度敏感型多肽和介孔氧化硅封装而成。本发明提供了两种不同序列的多肽，该多肽二级结构随着温度升高而变化，具有较为温和的相变温度，通过半胱氨酸的巯基所形成的二硫键修饰至介孔纳米材料的表面，实现药物封装。该多肽可在温度升高时伸展多肽链实现药物扩散，其二硫键能被还原性试剂GSH，TCEP，DTT等选择性裂解。随着温度和谷胱甘肽的浓度的变化，可在病变部位实现靶向性释药，或用于其他领域的定向释放。

技术领域

本发明属于物理化学领域，具体涉及一种温度敏感型多肽封装的介孔二氧化硅药物载体及其制备方法，用于温度和还原双重响应的控制释放。

背景技术

当前，癌症已经成为威胁人类健康的重大疾病之一，治疗形势严峻，其中化疗是一种卓有成效的治疗的手段，但也存在较为严重的毒副作用，往往给患者带来较大的痛苦。纳米药物递送系统可以实现化疗药物的靶向给药和控制释放，大大降低了对于正常组织的副作用。介孔二氧化硅纳米材料是一种孔径介于2nm～50nm之间的新型材料，其具有大的比表面，丰富的孔道结构，表面易于修饰以及良好的生物相容性等特点，成为一种良好的纳米药物递送载体。然而，研究发现，介孔二氧化硅存在药物提前泄漏和血液循环中易被清除的问题。

肿瘤细胞代谢活动旺盛，因此其组织微环境相较于正常细胞而言，有许多显著的区别，例如正常细胞的GSH浓度为2-10μM，肿瘤细胞的浓度为2-10mM。肿瘤细胞区散热差，其温度高于正常细胞。基于这些微环境的差异，研究具有靶向性和控制释放能力的“门控”分子，进行介孔纳米载体的封装具有重要意义。然而，一些“门控”分子存在一定的细胞毒性和体内难降解性等局限性，制约了其进一步的应用。

功能性多肽具有可调控的氨基酸序列和二级结构、丰富的功能性，生物相容性佳等特点，且其降解产物为人体所需的氨基酸。是一种良好的生物材料。

本课题设计了一种温度响应型多肽，将其通过二硫键连接到介孔二氧化硅表面，实现药物的封装。这种药物载体到达机体内特定部位后，可以根据机体自身的温度变化和还原剂的浓度变化实现药物的靶向递送和控制释放。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种基于温度敏感型多肽封装的介孔二氧化硅纳米材料，构建了温度和还原剂响应的药物载体。所述多肽的空间结构和疏水作用可以用于介孔孔道的封堵。温度升高时，其二级结构和疏水作用发生改变，实现温度响应释放；所述多肽末端含有半胱氨酸残基，通过二硫键与介孔材料表面进行共价连接，步骤简单高效，还原性物质可以打断多肽与介孔材料之间的二硫键，从而释放药物。

本发明提供了基于温度敏感型多肽进行封装的纳米药物载体及其制备方法。该载体包括介孔二氧化硅纳米材料和功能性多肽。

本发明的技术方案：

一种温度敏感型多肽封装的介孔氧化硅智能药物载体，由温度敏感型多肽和介孔氧化硅封装而成，所述多肽为温度响应型多肽，其中一端为半胱氨酸残基，与介孔氧化硅通过二硫键相连；所述多肽在相变温度以上，可以通过二级结构的改变实现药物扩散，所述二硫键可以被还原剂断裂，使多肽链脱离，实现药物的释放。

进一步，所述多肽为温度敏感型多肽，其序列为C-VAQLEVK-VAQLESK-VSKLESK-VSSLESK-VSKLESK-VSSLESK或C-VAQLEVK-VAQLESK-VSKLESK-VSSLESK；所述氨基酸数目为29个和43个；其中V位置和L位置为疏水性氨基酸，其他位置为亲水性氨基酸；其二级结构可以随着温度升高而改变，其相变温度范围为40℃-50℃，所述多肽通过半胱氨酸残基引入巯基。

根据本发明所述的温度敏感型多肽封装的介孔氧化硅智能药物载体，其中所述载体平台为介孔氧化硅纳米材料，于介孔孔道中装载药物。