[发明专利]一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取结构式I的化合物溶解在极性溶剂中，加入强碱、氧化剂，反应得到中间体(II)，中间体(II)的结构式如下：

(2)取步骤(1)制得的中间体(II)溶解在极性溶剂中，加入酸，反应制备得到中间体(III)，中间体(III)的结构式如下：

(3)取步骤(2)制得的中间体(III)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱，与硅醚保护基反应，制备得到中间体(IV)，中间体(IV)的结构式如下：

(4)取步骤(3)制得的中间体(IV)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与甲基磺酰氯，反应制备得到中间体(V)，中间体(V)的结构式如下：

(5)取步骤(4)制得的中间体(V)溶解在非极性溶剂中，加入金属有机碱，与1-巯甲基环丙基乙酸反应，得到中间体(VI)，中间体(VI)的结构式如下：

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(6)取步骤(5)制得的中间体(VI)溶解在非质子性溶剂中，加入含氟试剂，进行脱硅醚反应，反应得到目标产物(VII)，目标产物(VII)的结构式如下：

步骤(1)中所述的极性溶剂为乙醇；所述强碱为氢氧化锂；所述的氧化剂为IBX；原料与IBX的摩尔比为1:2，所述反应温度为40℃；

步骤(2)中所述非极性溶剂为二氧六环；所述酸为甲酸；中间体II和甲酸的摩尔比例为1:2，反应温度为30℃；中间体(II)与非极性溶剂体积比为1:5；

步骤(3)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳中的一种或者几种混合溶剂；所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为2:1-20:1；

所述有机碱为吡啶、三乙胺、DIPEA、咪唑或DMAP中的一种或者几种混合碱；中间体(III)与有机碱的摩尔比为1:1-1:6；

所述的硅醚为叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷，中间体III与硅醚的摩尔比为1:1-1:5，反应时间为4h-36h；

步骤(4)中所述非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、DMF、THF或二氧六环；所述非极性溶剂与中间体IV的体积比为2:1-20:1；

所述有机碱为三乙胺、DIPEA、DMAP或咪唑，中间体IV与有机碱摩尔当量比为1:1-1:8；

中间体IV与甲基磺酰氯的摩尔比例为1:1-1:5，反应时间为8h-48h；

步骤(5)中所述金属有机碱为LDA、双三甲基硅基胺基锂或氨基钠，中间体(V)与金属有机碱摩尔比为1:1-1:5；

所述非极性溶剂为甲苯、二氧六环、DMF或THF，中间体(V)与非极性溶剂体积比为1:5-1:30；

所述的中间体(V)与1-巯甲基环丙基乙酸的摩尔比为1:1～1:5，反应温度为30℃，反应时间为2h-24h；

步骤(6)中所述非质子性溶剂为THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲苯中的一种或者几种混合物；中间体(VI)与非质子性溶剂的体积比为1:5-1:30；

所述含氟试剂为氢氟酸、四丁基氟化铵、HF/吡啶或Selectfluor，中间体(VI)与含氟试剂的摩尔比例为1:1-1:10；所述反应为温度为0-50℃。

2.根据权利要求1所述的一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述非极性溶剂为1,2二氯乙烷；所述非极性溶剂与中间体(III)的体积比为20:1，所述有机碱为DIPEA、中间体(III)与有机碱的摩尔比为1:3；所述的硅醚为叔丁基二甲基氯硅烷，中间体III与叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1:2；

步骤(4)中所述非极性溶剂为氯仿；所述非极性溶剂与中间体(IV)体积比为10:1，所述有机碱为DIPEA，中间体(IV)与DIPEA的摩尔比例为1:2；中间体IV与甲基磺酰氯的摩尔比例为1:1.1；

步骤(5)中所述金属有机碱为LDA，中间体(V)与LDA的摩尔比例为1:3，所述非极性溶剂为甲苯，中间体(V)与甲苯体积比为1:10；所述反应温度为30℃；

步骤(6)中所述非质子性溶剂为二氧六环，中间体(VI)与二氧六环的体积比为1:10；所述含氟试剂为四丁基氟化铵，中间体(VI)与四丁基氟化铵的摩尔比例为1:3；所述反应为温度为40℃。