[发明专利]一种锶和辛伐他汀双负载骨修复微球及其制备方法

说明书

本发明公开了一种锶和辛伐他汀双负载骨修复微球及其制备方法，制备方法包括：将磷酸盐、钙盐、锶盐和辛伐他汀，通过微波水热反应一步法制备得到锶和辛伐他汀双负载骨修复微球。该方法简便易行，能制备出促血管生成、促成骨的多功能化锶和辛伐他汀双负载骨修复微球，能够实现锶和辛伐他汀的长期缓释行为，利于细胞和骨组织长入，且SIM包封率高达71.9wt％，可作为大段骨缺损修复过程中的药物直接接触治疗。

技术领域

本发明涉及生物医学材料技术领域，具体涉及一种锶和辛伐他汀双负载骨修复微球及其制备方法。

背景技术

载药微球通过改变药物进入人体的方式和在体内的分布，控制药物的释放速度并将药物输送到特定的组织与器官内，实现提高药物的疗效和生物利用度，并减少毒副作用的目的。因其具有较高的药物利用率、控释缓释性、安全性和有效性等优点，载药微球被广泛用于制造可靶向释放药物的药物载体中，而成为当前生物功能材料研究的重点方向。近年来有大量研究表明血管化在骨再生过程中起着重要作用，血管化可为骨再生过程中各种细胞代谢提供持续、大量的氧气和营养物质。因此，如何赋予骨修复材料良好的成骨和成血管活性是一个迫切需要解决的热点问题。

羟基磷灰石载药微球因与骨矿物质组成相似、具有良好的生物相容性和骨传导性等优点成为医用缓释载体材料中研究和应用最广泛的一类。近年来已有制备羟基磷灰石载药微球的报道，如一种利用水热合成技术制备可以进一步装载抗肿瘤促修复药物的锌掺杂羟基磷灰石微球的方法，尽管负载的阿霉素可以持续释放，但阿霉素在60h累积释放量为1200μg远高于药物的有效浓度要求，且与骨组织的重建与再生修复在时间上存在较大的差距，难以满足临床对药物缓释的需求。还有文献报道了具有多级缓控释效果的羟基磷灰石载药微球的制备，首先制得羟基磷灰石微球，然后将微球浸入到药液中通过冷冻干燥得到载药经基磷灰石微球，最后再与PLGA与药物的混合溶液混合于低温条件下过滤得到多级缓控释效果的羟基磷灰石载药微球。尽管制备的载药羟基磷灰石微球载药量高，具有长期的缓控释效果，但是制备工艺相对复杂，且高温烧结后制备的磷灰石陶瓷硬度大，与骨组织中的主要无机成分-纳米磷灰石在微观结构和力学性能方面是有显著差异的，植入骨缺损区后力学性能与自体骨不匹配，易产生应力屏蔽效应，影响骨组织再生修复，因此上述方法难以大量工业化生产此缓释载体材料。

含Sr生物材料如用Sr取代10％钙的羟基磷灰石，已被证明能促进成骨。SIM(辛伐他汀)是一种降低胆固醇水平的药物，近年来有研究证明SIM能够通过上调血管内皮生长因子(VEGF)、促进骨形态发生-2(BMP-2)的表达等促进骨修复及改善伤口愈合。然而，辛伐他汀全身给药的平均剂量因其生物利用度低于5％不足以促进骨形成；高剂量则会产生肝毒性和肌毒性等副作用，其发生率随着剂量的增加而增加。传统的药物载体材料由于不同制备方法往往存在一些局限性，如机械混合法制备的药物释放系统往往存在药物暴释；通过表面吸附药物的载药平台通常存在低载药量；一些具有良好的载药和缓释性能的载药生物材料因合成工艺复杂造成成本过高限制了其应用。现有技术中未见有将锶和辛伐他汀结合制备羟基磷灰石载药微球的报道。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种锶和辛伐他汀双负载骨修复微球及其制备方法，以解决现有载药微球合成过程复杂、载药量低和药物突释的问题。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：提供一种锶和辛伐他汀双负载骨修复微球的制备方法，包括以下步骤：将磷酸盐、钙盐、锶盐和辛伐他汀，通过微波水热反应一步法制备得到锶和辛伐他汀双负载骨修复微球。