[发明专利]葡萄糖多酚酸酯类衍生物在制备异亮氨酰tRNA合成酶抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了葡萄糖多酚酸酯类衍生物在制备异亮氨酰tRNA合成酶抑制剂中的应用。本发明研究发现，葡萄糖多酚酸酯类衍生物经酶学测试，能够显著抑制IleRS的活性，其可用于制备异亮氨酰tRNA合成酶抑制剂及制备治疗IleRS蛋白相关疾病方面的药物。

技术领域

本发明涉及天然产物中靶向活性分子及其应用领域，特别涉及葡萄糖多酚酸酯类衍生物在制备异亮氨酰tRNA合成酶抑制剂中的应用。

背景技术

在所有生物体中，遗传信息经转录、翻译成蛋白质并发挥特定生理功能的前提是保证遗传信息在传递过程中的准确性，其中氨酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNAsynthetase)是保证传递准确性实现的重要的一类蛋白，其作用为催化氨基酸转移到相应tRNA。氨酰tRNA合成酶催化形成氨酰tRNA的反应分两步进行：第一步，氨酰tRNA合成酶识别它所催化的氨基酸和另一底物ATP，在酶的作用下，氨基酸的羧基与AMP上的磷酸之间形成一个酯键，同时释放一分子的PPi；第二步是形成的AA-AMP中间体在酶的催化下，将氨基酸连接到tRNA-2’或3’端的核糖上。在生物体中，至少存在20种氨酰tRNA合成酶，其中异亮氨酰tRNA合成酶(IleRS)负责催化异亮氨酸转移到相应的tRNA。

近年来研究表明，IleRS是治疗多种疾病的一个新颖的、有潜力的靶标。2013年Igor Cestari发现靶向布氏锥虫的IleRS能够成功改善由其引起的非洲瞌睡病(Cestari,I.Stuart,K.Inhibition of isoleucyl-tRNAsynthetase as a potential treatmentfor human African trypanosomiasis.J.Biol.Chem.288,14256–14263(2013).)；靶向破骨细胞IleRS的化合物雷弗霉素A能够引起破骨细胞的凋亡，抑制骨吸收进而达到治疗骨质疏松的目的(Woo,J.T.et al.Reveromycin A,an agent for osteoporosis,inhibitsbone resorption by inducing apoptosis specifically in osteoclasts.Proc.NatlAcad.Sci.USA103,4729–4734(2006).)；除此，研究者还发现IleRS与多种其它疾病如炎性肠病、真菌感染等发生相关(Fagbemi A,Newman WG,TangyeSG,Hughes SM,Cheesman E,Arkwright PD.Refractory very early-onset inflammatory bowel diseaseassociated with cytosolic isoleucyl-tRNAsynthetase deficiency:A casereport.World J Gastroenterol.2020Apr 21；26(15):1841-1846.doi:10.3748/wjg.v26.i15.1841.；Hughes,J.；Mellows,G.Interaction of pseudomonic acid A withEscherichia coli B isoleucyl-tRNAsynthetase.Biochem.J.1980,191,209–219.)。因此，靶向真核IleRS进行抑制剂的发现是非常必要的。

天然产物由于其结构的新颖性以及多样性一直是新药的重要来源。目前有很多药物都间接或直接来自于天然产物，比如吗啡、紫杉醇等。针对天然产物进行筛选是发现先导化合物的重要策略。目前，已有靶向细菌型IleRS用于治疗金黄色葡萄球菌引起的细菌感染的药物上市，尚未有靶向真核型IleRS的药物上市。基于原核和真核IleRS的结构相似性，寻找靶向真核型IleRS进行天然产物的筛选以发现结构新颖的抑制剂来治疗与IleRS相关的疾病是可行且必要的。

发明内容