[发明专利]一种固液结合法制备依降钙素的方法

说明书

本发明提供一种固液结合法制备依降钙素的方法，其包括：应用Fomc/tBu方法，以Fmoc‑Pro‑CTC树脂为固相合成载体依Gln¹³‑Pro²²片段序列缩合制备依降钙素肽树脂I然后裂解得到依降钙素片段I，以氨基树脂为固相合成载体依Arg²³‑Pro³¹片段序列缩合制备依降钙素肽树脂II，将依降钙素片段I通过固相合成方式缩合至依降钙素肽树脂II上，并按照依降钙素氨基酸序列继续缩合得到依降钙素肽树脂，其中Leu³、Ser⁴、Leu¹¹、Ser¹²以假脯氨酸二肽片段的形式进行缩合以引入序列、缩合困难氨基酸Val⁷以Val⁷‑Leu⁸‑Gly⁹三肽片段进行缩合以引入序列、缩合困难氨基酸Thr⁵以Thr⁵‑Asu⁶二肽片段进行缩合以引入序列。本发明解决了现有技术的生产周期长、生产效率低的问题，丰富了现有合成工艺，同时提高了合成产物纯度和纯化收率，降低了生产成本，利于大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种固液结合法制备依降钙素的方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

依降钙素可用于治疗骨质疏松症引起的骨痛，能够抑制破骨细胞活性，减少骨的吸收，防止骨钙丢失具有改善骨强度、骨皮质厚度、骨钙质含量、骨密度等作用。依降钙素是鲑鱼降钙素的衍生物，二者的主要差别为鲑鱼降钙素是由N端Cys¹的巯基与Cys⁶的巯基形成二硫键的长链环肽，而依降钙素由31个氨基酸残基组成、N端Ser¹的氨基与Asu⁶侧链羧基形成酰胺环的长链环肽，相对而言依降钙素的结构更为复杂。

依降钙素的分子式为C₁₄₈H₂₄₄N₄₂O₄₇，分子量为3363.77，其结构为：