[发明专利]电渗析法在L-α-甘磷酸胆碱生产中的纯化除盐工艺

说明书

本发明公开了一种电渗析法在L‑α‑甘磷酸胆碱生产中的纯化除盐工艺，涉及手性药物L‑α‑甘磷酸胆碱的分离提纯领域，皆在提供一种生产周期短、污染小、收率高、生产成本低的电渗析法在L‑α‑甘磷酸胆碱生产中的纯化除盐新工艺。其工艺是将包含氯化钠等盐的L‑α‑甘磷酸胆碱粗品水溶液输入到电渗析设备中进行除盐处理，得到合格产品。本发明的有益效果主要体现缩短了生产周期，操作简便，更重要的是极大地减少了废水的产生量，减轻了环保压力，更能提高生产能力，是适合L‑α‑甘磷酸胆碱规模化的生产新工艺。

技术领域

本发明涉及手性药物L-α-甘磷酸胆碱的分离提纯领域，具体涉及萃取法、酶法、半合成法以及化学合成法制备得到的L-α-甘磷酸胆碱粗品纯化除盐新工艺。

背景技术

L-α-甘磷酸胆碱为化学药物的三类新药，是全合成的一种手性原料药，近几年大批制药公司上市了L-α-甘磷酸胆碱的制剂药物，有片剂、胶囊剂、注射剂等；还有很多制药公司处于临床研究状态。L-α-甘磷酸胆碱被认为是世界上最有效的大脑营养素之一，并且在世界各地涉及记忆的临床环境中被广泛使用，尤其是用于治疗阿兹海默症的方面。从国外多年的临床疗效来看， L-α-甘磷酸胆碱在治疗老年痴呆症方面疗效显著且副作用少，并且具有良好的耐受性与安全性，被医药界称为“大脑的防衰老营养素”，在美国广泛添加在健脑减肥的营养膳食剂与各种保健品和饮料中，是具有强大的生命力和市场前景的药物。

L-α-甘磷酸胆碱的来源主要有两种，一种是天然产物分离提取，但分离产物纯度低(见GB2058792；US2864848；US5100787；US53115023；JP61158990)，杂质多，原料成本高，操作复杂，工业化程度不高。另外一种是化学法合成，以其原料来源广泛，价格低，杂质少的优点，成为目前L-α-甘磷酸胆碱的主要来源。

欧洲专利EP0486100利用2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和R-甘油醇缩丙酮反应，然后在稀盐酸中脱丙酮叉保护得L-α-甘磷酸胆碱粗品，再经过离子交换树脂得纯品。反应式如下：

本方法缺点是两种原料都不容易得到，2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷性质非常活泼，在空气中不稳定；R-甘油醇缩丙酮价格昂贵，原料成本和市面上商品化的L-α-甘磷酸胆碱价格相当，此条路线工业化不现实。

中国专利CN101544667A利用缩水甘油和对甲基苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸缩水甘油酯然后与磷酰基胆碱四烷基氢氧化铵反应，再水解开环得到L- α-甘磷酸胆碱氯化物，在经过离子交换树脂法处理得到最终产品，收率53％。

反应式如下；

中国专利CN101967160A和CN104844647A利用碳酸钠将氯化磷酰胆碱钙盐置换成钠盐或钾盐，然后和R-3-氯-1，2-丙二醇在乙醇中反应得到L-α- 甘磷酸胆碱氯化物，用离子交换树脂除盐，再重结晶得到L-α-甘磷酸胆碱。反应式如下：

在WO2007145476中，使用R-缩水甘油与磷酰胆碱作为原料，两者之间发生反应，从而得到L-α-甘磷酸胆碱粗品。粗品经过离子交换树脂出处理，得到L-α-甘磷酸胆碱纯品，反应式如下；

中国专利CN102041281A利用磷脂酶对卵磷脂(PC)酰基进行水解，生成 Sn-2-溶血磷脂，发生酰基转移生成Sn-1-溶血磷脂，再次水解得到L-α-甘磷酸胆碱，将没反应物浓缩，脱色，离子交换树脂除盐纯化，得到无色的L- α-甘磷酸胆碱的水溶液，真空条件下除水得到L-α-甘磷酸胆碱。