[发明专利]一种青蒿素衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用

说明书

本申请公开了一种青蒿素衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，具体的是DHA27制备多粘菌素抗铜绿假单胞菌增效剂中的应用，并筛选出DHA27发挥抗菌增敏作用的最佳药物配伍。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种青蒿素衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用，特别是治疗铜绿假单胞菌感染的用途。

背景技术

随着临床上抗菌药物的大量使用，导致细菌耐药情况愈发严重。铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)作为在自然界、人体皮肤、呼吸道和医院环境中广泛存在的革兰阴性菌，是引发院内感染的最主要病原菌之一。由于PA具有天然耐药和后天获得性耐药的特点，也使得PA感染的治疗成为国内外抗感染研究的一项巨大挑战。中国细菌耐药监测网(CHINET)数据表明，铜绿假单胞菌近年来临床分离率一直排名在前五之内。随着碳青霉烯类抗菌药物临床上的大量使用，使得铜绿假单胞菌对现有治疗其感染的最后一道防线的药物也产生了耐药，目前我国临床分离菌株对抗生素耐药形势严峻，延缓耐药菌的传播迫在眉睫。

青蒿琥酯作为重要的青蒿素衍生物，具有抗疟疾、抗肿瘤、抗炎和抗菌增敏作用。DHA27是在青蒿琥酯基础上，保留母核结构，对其支链进行改造获得的新型青蒿素衍生物。在大肠埃希菌中联合β-内酰胺类抗生素具有明显抗菌增敏作用，对其作用机制进行研究发现DHA27可抑制AcrAB-TolC外排泵而增加药物积聚，从而发挥抗菌增敏作用。

目前并未有青蒿素衍生物协同多粘菌素抗菌增敏的报道。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，研究青蒿素衍生物DHA27在临床常见细菌中与多种抗生素的抗菌增敏作用，特别是可以大大增强铜绿假单胞菌对多黏菌素类抗生素敏感性的生物学活性。

本发明的目的之一是提供一种青蒿素衍生物在制备多粘菌素抗菌增效剂中的应用。

具体的，所述青蒿素衍生物为DHA27，制备方法如第三军医大学《基于青蒿琥酯抗菌增敏作用的新型AcrB抑制剂的设计、合成及作用研究》报道的方法合成，其结构式如下所示：

进一步的，所述抗菌增效剂为抗铜绿假单胞菌增效剂。

进一步的，所述抗菌增效剂主要由多粘菌素B和青蒿素衍生物混合而成。

再进一步的，多粘菌素B和青蒿素衍生物的质量比为200:7.5～30。

优选的，多粘菌素B和青蒿素衍生物的质量比为200:7.5、200:15、200:30。

本发明还有一个目的是提供一种含多粘菌素的药物组合物，主要由多粘菌素B和青蒿素衍生物混合而成，所述青蒿素衍生物为DHA27。

具体的，多粘菌素B和DHA27的质量比为200:7.5～30。

优选的，多粘菌素B和青蒿素衍生物的质量比为200:7.5、200:15、200:30。

本发明的工作原理及有益效果：多黏菌素药物从上世纪50年代起用于养殖业和临床治疗，但是由于其肾毒性使其临床应用受到限制。随着多重耐药铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯类肠杆菌的出现，多黏菌素的应用重新受到重视。临床上较为常用的多黏菌素类抗生素为多黏菌素B，多黏菌素发挥抗菌作用的主要机制为：多黏菌素带有正电荷，革兰阴性菌外膜脂多糖上类脂A的磷酸基团带负电荷，两者通过静电作用，破坏细菌外膜完整性，增加膜的通透性，从而导致细菌死亡。

虽然根据以往的报道多粘菌素出现耐药的几率较低，且都为细菌染色体上基因突变导致、不会在不同细菌间传播。然而，最近有报道称一些大肠杆菌会产生多粘菌素抗性，而且可在不同菌株中水平传播，为了防止其他细菌例如铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金葡菌等产生多粘菌素抗性，从而使临床治疗细菌感染变得复杂和困难，甚至濒临无药可用的境地，因此，探索新的策略和方法已成为当务之急。