[发明专利]一种盐酸罗哌卡因一水合物工业化的制备方法有效
| 申请号： | 202110387543.3 | 申请日： | 2021-04-10 |
| 公开（公告）号： | CN113105386B | 公开（公告）日： | 2022-11-25 |
| 发明（设计）人： | 张辑;马福民;张晓彩;赵翠然;程瑶;李铭皓;李强;李婷婷;齐晓林;啜振华 | 申请（专利权）人： | 河北一品制药股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D211/60 | 分类号： | C07D211/60;C07B57/00 |
| 代理公司： | 北京德和衡律师事务所 11405 | 代理人： | 李国聪;甄伊宁 |
| 地址： | 052165 河北省*** | 国省代码： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 盐酸 罗哌卡 水合物 工业化 制备 方法 | ||
1.一种盐酸罗哌卡因一水合物的制备方法，含有如下步骤：
A．制备1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液
向2L四口瓶中加入500ml DMF，100g、0.77mol的2-哌啶甲酸，237g、1.93mol的 1-溴丙烷和319g、2.31 mol的碳酸钾，搅拌升温至70℃~80℃，控制该温度下继续反应2～3h；TLC检测至反应完全后，降至室温，抽滤，得到1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液；
B. 制备N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺
在另一个2L四口瓶中加入129.6g、1.16mol的叔丁醇钾和400ml DMF，搅拌至溶解，控温在20℃~30℃加入112g、0.92mol的二甲基苯胺，然后升温至90℃~100℃，在该温度下滴加1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的DMF溶液，滴毕，保温反应6~8h；TLC检测反应完全后，降温至50℃，在80℃下减压浓缩至无馏分；浓缩完毕后，将体系倒入1kg冰水中，保温0~5℃1h，抽滤，烘干得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺161.2g，摩尔收率76.36%，纯度98.6%；
C. 制备左旋罗哌卡因酒石酸盐
向2L四口瓶中加入900ml异丙醇，加入上步产物N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺150g、0.55mol，升温至60℃，搅拌溶解后，升温至75~80℃，加入41.3g、0.28mol的D-酒石酸，保温反应1h，降温至0~5℃，保温1h，抽滤，干燥得到左旋罗哌卡因酒石酸盐202.8g，摩尔收率86.90%，右旋异构体0.1%；
D．制备盐酸罗哌卡因一水合物粗品
向2L四口瓶中加入上步产物左旋罗哌卡因酒石酸盐200g、0.47mol，加入异丙醇1000ml升温至60~65℃搅拌溶解后，滴加浓盐酸52.4g、0.52mol，滴毕，保温反应2h，降温至10~20℃保温析晶2h，抽滤，干燥得到产品盐酸罗哌卡因一水合物粗品140.7g，摩尔收率91.05%，纯度99.8%；
E．制备盐酸罗哌卡因一水合物精品
向2L四口瓶中加入上步产物盐酸罗哌卡因一水合物粗品140g、0.42mol，加入异丙醇700ml，纯化水150ml，升温至60~65℃，保温至溶清，降温至30~35℃，保温析晶1h，继续降温至0~5℃，保温2h，完毕抽滤，真空烘箱50℃干燥至恒重，得盐酸罗哌卡因一水合物118.7g，摩尔收率84.78%。
2.一种盐酸罗哌卡因一水合物的制备方法，含有如下步骤：
A．制备1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液
向2L四口瓶中加入500ml NMP，87g、0.67mol的2-哌啶甲酸，206.2g、1.68mol 1-溴丙烷，277.5g、2.00 mol的碳酸钾和6.6g、0.04mol的碘化钾，搅拌升温至70℃~80℃，控制该温度下继续反应1.5～3h；TLC检测至反应完全后，降至室温，抽滤，得到1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液；
B.制备N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺
在另一个2L四口瓶中加入36.7g、0.94mol的氨基钠和200ml NMP，搅拌至溶解，控温在20℃~30℃加入97.4g、0.80mol的二甲基苯胺，然后升温至75℃~85℃，在该温度下滴加1-丙基哌啶-2-甲酸丙酯的NMP溶液，滴毕，保温反应6~8h；TLC检测反应完全后，降温至50℃，将体系倒入2.8kg冰水中，保温0~5℃1h，抽滤，烘干得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺132.9g，摩尔收率72.3%，纯度98.2%；
C. 制备左旋罗哌卡因酒石酸盐
向2L四口瓶中加入780ml丙酮，加入上步产物N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺130g、0.47mol，升温至回流，搅拌溶解后，加入35.6g、0.24mol的D-酒石酸，保温反应1h，降温至0~5℃，保温1h，抽滤，干燥得到左旋罗哌卡因酒石酸盐162.0g，摩尔收率81.20%，右旋异构体0.1%；
D．制备盐酸罗哌卡因一水合物粗品
向2L四口瓶中加入上步产物左旋罗哌卡因酒石酸盐160g、0.38mol，加入丙酮1000ml升温至回流搅拌溶解后，滴加浓盐酸42.4g、0.42mol，滴毕，保温反应2h，降温至10~20℃保温析晶2h，抽滤，干燥得到产品盐酸罗哌卡因一水合物粗品108.8g，摩尔收率87.0%，纯度99.9%；
E．制备盐酸罗哌卡因一水合物精品
向2L四口瓶中加入上步产物盐酸罗哌卡因一水合物粗品100g、0.31mol，加入丙酮600ml，纯化水150ml，升温至55~60℃，保温至溶清，降温至30~35℃，保温析晶1h，继续降温至0~5℃，保温2h，完毕抽滤，真空烘箱50℃干燥至恒重，得盐酸罗哌卡因一水合物79.6g，摩尔收率79.6%。
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