[发明专利]L-4-氯犬尿氨酸的剂型和治疗用途

说明书

本发明提供了L‑4‑氯犬尿氨酸的组合物和用于治疗神经功能障碍的方法。

本申请是分案申请，其原案申请的申请号为201480010060.X(国际申请号为PCT/US2014/012598)、申请日为2014年1月22日、发明名称为“L-4-氯犬尿氨酸的剂型和治疗用途”，申请日“2014年1月22日”为国际申请日。

技术领域

本发明涉及单位剂型的L-4-氯犬尿氨酸(L-4-Cl-KYN)的组合物以及这些组合物用于治疗神经疾病的用途。

背景技术

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要的兴奋性神经递质，并且谷氨酸涉及若干不同路径的调节。过量的内源性谷氨酸和急性与慢性的各种神经障碍之间已经被报道存在关联，神经障碍诸如脑缺血、癫痫、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿氏病、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。

已知通过N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体(NMDA-R)的过度活跃的谷氨酸能突触传递在诸如神经性疼痛的若干神经疾病中起着关键作用。然而，直接作用NMDA-R拮抗剂产生诸如精神病的许多副作用，这限制了它们的医疗用途。也可以通过阻塞NMDA-R上的调节位点来实现BNDA-R的拮抗作用，该调节位点称为甘氨酸B(GlyB)协同激动剂位点。(参考文献8，下文呈现了对该参考文献的引证和以该方式引用的其他参考文献)。当与传统的NMDA-R拮抗剂相比时，GlyB拮抗剂具有好得多的安全状况并且不引起与“传统”的NMDA-R拮抗剂关联的不利的副作用。(参考文献1、6和10)。

GlyB拮抗剂也已经在体外和神经性疼痛动物模型中展示出减小痛觉过敏和触诱发痛，并且比传统的NMDA-R拮抗剂具有更少的副作用，从而使它们成为用作潜在的镇痛药的更安全的替代物。例如，见参考文献2。

目前已知的一种最有效和特定的GlyB拮抗剂是7-氯犬尿喹啉酸(7-Cl-KYNA)，7-氯犬尿喹啉酸是内源性神经调质犬尿喹啉酸的合成的氯化类似物。7-氯犬尿喹啉酸已经展示出防止兴奋毒性和缺血性神经元损伤，但是像大多数GlyB拮抗剂一样不能穿越血脑屏障。因此，限制了它的临床使用。(参考文献4和9)。

相反，7-氯犬尿喹啉酸的前药L-4-氯犬尿氨酸在给药之后容易进入中枢神经系统(CNS)。(参考文献3、5、11和12)。L-4-氯犬尿氨酸在活化的星形胶质细胞内有效地转化为7-氯犬尿喹啉酸，(参考文献5)，并且脑中的7-氯犬尿喹啉酸的水平由于星形胶质细胞活化而在神经元损伤或兴奋毒性损害的位点处增高。(参考文献5)。

在临床前的研究中，L-4-氯犬尿氨酸已经在大鼠中展示出抗癫痫活性。(参考文献11)。也发现该化合物增大放电率并且在大鼠的脑中爆发多巴胺能神经元的放电活动。(参考文献7)。

在美国专利第5,547,991号(1996)中Palfreyman等人描述了用于合成一类4,6-双取代的犬尿氨酸衍生物(包括L-4-氯犬尿氨酸)的方法以及它们作为NMDA受体的拮抗剂的用途。也描述了包含这些化合物的药物组合物和它们的治疗用途。

发明内容

在形成本专利申请的部分的权利要求中陈述了本发明和各个实施例。

不限制以上所述，在优选的方面中，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物的每单位剂量基本上由约360mg、1080mg或1440mg的量的L-4-氯犬尿氨酸与诸如载体和赋形剂的药学上可接受的组分组成。本发明的另一方面涉及给药治疗有效量的这些化合物以治疗由神经功能障碍引起的病情、失调和疾病。

本发明的另一方面涉及用于本发明的组合物的给药方案，诸如从1天至约14天或从1天至约30天的日剂量的给药，更优选地，从约7天至约24天，以及最优选地，从约12天至约16天的日剂量的给药。

本发明的另一优选的方面涉及组合物以及通过给药治疗有效量的L-4-氯犬尿氨酸来治疗抑郁和治疗包括痛觉过敏的各种类型的疼痛的方法。