[发明专利]一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物及其制备方法

权利要求书

1.一种手性α-二氟甲基氨基酸类化合物的制备方法，其特征在于包括如下路线：

路线(1)：在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下，化合物1与化合物2发生不对称二氟甲基化反应，制得关键中间体3；在有机溶剂中，中间体3在酸的作用下水解，分离提纯后得到目标产物I；

路线(2)：在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下，化合物1与化合物2发生不对称二氟甲基化反应，制得关键中间体3；在有机溶剂中，中间体3在酸的作用下水解，分离提纯后得到目标产物I；目标产物I在酸的作用下进一步水解，分离提纯后得到目标产物II；

路线(3)：在有机溶剂中，碱和催化剂的作用下，化合物1与化合物4发生不对称二氟甲基化反应，分离提纯后得到目标产物III；

反应路线如下所示：

上式中：取代基R¹、R⁸选自烷基、芳基或苄基；取代基R²选自烷基、苄基、烯丙基、C_3-10的环烷基、C_6-20的芳基；取代基R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷分别选自氢、烷基、芳基；X取自氟、氯、溴、碘或-OR⁵，其中R⁵选自乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧羰基、磺酰基或烷基；

*表示立体异构中心，化合物I、II、III为R构型或为S构型；

所述催化剂是由手性膦配体与金属催化剂前体络合获得，具体是在惰性气氛、有机溶剂中，于-78℃～100℃下反应10分钟～1小时而得到的络合物；

所述手性膦配体具有如下结构：

式中：R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³分别独立地选自氢、卤素、或者取代或未取代的以下基团：C_1-10烷基、C_3-10的环烷基、2-呋喃基或C_6-20的芳基；

所述金属催化剂前体为四氟硼酸四(乙腈)铜。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述碱为碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、三乙胺、二异丙基乙基胺、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钾、氢化钠中的一种或两种以上。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述手性膦配体优选为

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

所述手性膦配体与金属催化剂前体的摩尔比为1～10:1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

路线(1)中，催化剂以及目标产物I的合成采用一步法制备，碱、金属催化剂前体、手性膦配体、化合物1与化合物2的投料摩尔比例为1～100：0.001～0.1：0.0012～0.12：1～100：1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

路线(3)中，催化剂以及目标产物III的合成采用一步法制备，碱、金属催化剂前体、手性膦配体、化合物1与化合物4的投料摩尔比例为1～100：0.001～0.1：0.0012～0.12：1～100：1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

路线(1)(3)的反应过程中，不对称二氟甲基化反应的反应温度为-78℃～120℃，反应时间为24-240小时，薄层色谱点板确定反应终点。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：

不对称二氟甲基化反应的反应温度为0℃～50℃，反应时间为24～96小时。