[发明专利]一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了式(I)所示的苯并二氮衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，及其制备方法，和在制备GABAA受体激动剂的解毒剂、麻醉后的促醒剂、抗癫痫药物、抗老年痴呆药物、乙醇中毒解毒剂、治疗原因不明导致神志丧失促醒剂的药物中的用途。

在先申请的引用

本申请要求于2021年3月29日向中国国家知识产权局提交的申请号为202110330261.X，发明名称为“一类苯并二氮衍生物及其制备方法和用途”的优先权，其内容以引用的方式全部并入本文。

技术领域

本发明属于药学领域，具体涉及一类苯并二氮衍生物，及其作为苯二氮类药物过量的解毒剂、麻醉后的促醒剂、原因不明导致丧失神志的诊断剂等的药物用途。

背景技术

γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)是中枢神经系统中最主要的抑制性神经递质，在大脑和脊髓中分布广泛。GABA主要通过与GABA受体结合产生生物学信号发挥作用，其受体包括两类:一类是A型(GABAa)和C型(GABAc)亲离子受体；另一类是B型G蛋白偶联代谢性受体(GABAb)。苯二氮类药物(BZDs)通过与GABAa受体上特定的BZD受体结合位点结合，使位于细胞膜上的氯离子通道开放，使氯离子内流入细胞，突触后膜超极化，从而产生中枢神经抑制作用。

苯二氮类药物是人类社会中应用最广泛的药物之一。它们通常用于多种疾病，包括焦虑症、压力、失眠、癫痫、肌肉痉挛和酒精戒断；除此之外，BDZs也用于全身麻醉和自觉镇静的患者。

苯二氮类药物也是偶然和故意使用过量的常见药物。在17岁以上的患者中，苯二氮类药物作为单一药物和与其他药物联合使用，所报告的毒性暴露数量最高。尽管仅仅摄入苯二氮类药物似乎导致相对较少的死亡，但混合过量导致的发病率和死亡率增加。

目前用于治疗BDZs使用过量的药物，包括有纳洛酮、甲基黄嘌呤、胆碱能药物。但竞争性的苯二氮拮抗剂很少。

氟马西尼(Flumazenil,FMZ)是GABA_A受体拮抗剂，它通过特异性结合中枢神经系统苯二氮受体，竞争性阻断苯二氮对GABA能信号系统的抑制性。临床上常作为BDZs的特异性竞争拮抗剂使用。然而，氟马西尼代谢快，体内半衰期短、生物利用度低以及溶解度差等缺点，导致目前其临床上只有注射剂剂型。而注射剂型存在患者依从性差、毒副作用大、生产成本高等缺点，限制了氟马西尼的应用，不利于氟马西尼临床新适应症的开发与发展。

发明内容

根据本发明的一个方面，本发明提供式(I)所示的苯并二氮衍生物，其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，以及其药学上可接受的盐、结晶水合物及溶剂合物，